뇌에 쌓이는 비정상적인 단백질을 표적으로 하는 경구용 알츠하이머 신약 후보물질이 막바지 임상평가에 들어간다.

타우 단백의 과인산화반응을 차단하고 신경염증을 줄이는 해당 저분자 화합물의 경우, 1일 2회 복용이 가능한 정제 형태로 개발이 진행된다는 데 기대감이 크다.

최근 관련 업계에 따르면, 바이오테크 카사바 사이언스(Cassava Sciences)가 개발 중인 경구용 알츠하이머병 치료물질 '시뮤필람(simufilam)'의 마지막 3상임상이 환자 모집에 돌입했다.

시뮤필람의 안전성과 유효성을 평가하는 3상임상은 총 두 건으로, 첫 번째 임상에 환자 등록을 시작하는 한편 두 번째 연구는 올 연말 본격 임상 평가에 착수할 계획임을 발표했다.

뇌혈관장벽(brain blood barrier)의 투과율을 높인 저분자 화합물 시뮤필람은 하루 두 번 경구 투여가 가능한 정제로 개발이 진행 중이다.

무엇보다 알츠하이머병 환자에서 비정상적으로 변형된 스캐폴드 단백질(Filamin A, 이하 FLNA)에 결합해 정상적인 형태와 기능을 회복시키는 것이 핵심 기전. 뇌의 타우 과인산화를 막고 신경염증을 감소시키는 작용으로 기대를 모은다.

회사측이 밝힌 계획은 이렇다. 첫 3상임상은 RETHINK–ALZ 연구(NCT04994483)로, 50세~87세 연령의 경도에서 중등도 알츠하이머 환자 750여 명을 모집한다. 미국 및 캐나다 지역에 위치한 39개 의료기관을 시작으로 임상 참여기관의 범위를 늘려나갈 예정.

연구의 디자인을 살펴보면, 해당 환자들을 대상으로 1일 2회 시뮤필람 100 mg 용량의 정제나 위약을 무작위로 투약해 52주간 추적관찰을 진행하게 된다.

일차 평가변수는 위약군과 비교해 시뮤필람 투약군에서의 인지 및 일상생활 수행능의 개선정도를 비교하는 것이다. 이에 따라 인지 평가를 위한 알츠하이머병 평가척도(Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale, 이하 ADAS-cog)를 비교하고, 스스로 옷입기를 비롯한 식사준비, TV 시청 및 대화 등의 일상생활수행능력평가(Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living, 이하 ADCS-ADL)를 시행하게 된다.   

추가적으로 시뮤필람이 표적하는 알츠하이머병 바이오마커에 미치는 영향력과 신경정신과적 증상, 가족 보호자의 부담 등도 함께 평가될 예정이다.

#AAIC 2021 스포트라이트 시뮤필람 "인지 개선효과 및 신경손상 절반 줄여" 

더불어 연말 진행 예정인 두 번째 3상임상명은 REFOCUS–ALZ 연구(NCT05026177)다. 여기에선 시뮤필람의 용량 선택지를 50 mg과 100 mg 두 가지로 늘리고, 추적관찰 기간을 78주(18개월)로 연장한다는 입장.

대상 환자의 연령대는 50세~87세로 첫 번째 임상과 동일하며, 경도~중등도 알츠하이머 환자 1,000여 명을 모집해 미국 및 캐나다 지역 23개 의료기관에서 임상을 시작하게 된다.

카사바 사이언스는 11일(현지시간) 공시를 통해 "변형된 단백질 구조는 용해성 베타 아밀로이드42(Aβ42)의 독성 신호전달에도 중요한 영향을 미친다"며 "정상적인 단백질로 모양을 복원시킬 수 있다면 독성 신호전달도 중단되기 때문"이라고 강조했다.

이어 "현행 알츠하이머병 치료제들에는 제한점이 많았다. 새로운 해법을 놓고 미충족 수요가 상당한 이유"라며 "신경염증 뿐만 아니라 타우의 과인산화를 효과적으로 줄이는 시뮤필람의 3상임상은 이러한 알츠하이머병을 타깃하고 있어 기대가 크다"고 전했다.

한편 시뮤필람은 올해 알츠하이머협회 국제 컨퍼런스(Alzheimer's Association International Conference, AAIC 2021)에서도 유망 파이프라인으로 집중조명을 받기도 했다.

64명의 경도~중등도 알츠하이머병 환자를 대상으로 시행한 해당 2B상 임상의 경우, 분석 결과 시뮤필람의 유효성은 두드러졌다. 시뮤필람 15 또는 100 mg 용량을 투여받은 환자에서는 치료 1개월차 주요 바이오마커들이 개선되는 결과지를 제시했기 때문이다.

더불어 오픈라벨 확장임상에서도 치료 9개월간 시뮤필람을 복용한 환자군은 ADAS-Cog 11 인지검사에서 3점이 개선됐다. 이는 같은 기간 해당 환자군에서 예상되는 4점 가량의 점수 하락과 비교되는 부분.

세부적으로 시뮤필람을 6개월간 투약한 25명의 환자들의 경우 바이오마커의 개선효과가 보고되기도 했다. 퇴행성 뇌질환 생체지표인 뉴로그라닌(neurogranin) 단백질 농도가 72% 감소했으며, 신경손상을 의미하는 미세신경섬유 경쇄(neurofilament light chain, NfL)도 55% 줄었다.

학회 발표 당시 회사측은 "알츠하이머병과 관련이 있는 뇌내 인슐린 수용체의 기능도 개선됐다. 안전성에는 이상신호가 없었다"면서 "3분기부터 두 건의 3상임상에 돌입할 계획"이라고 밝힌 바 있다.