11월 16일 임상시험 운영과 관련된 주제를 전문적으로 다루는 글로벌 웹사이트 ‘Clinical Trials Arena’는 ’GlobalData’ 탐사보도팀이 최근 분석한 아리바이오의 알츠하이머 치료제 ‘AR1001’의 ‘임상단계 전환 성공률’과 ‘시장 승인 가능성’에 대한 예측을 발표했다.

GlobalData는 인공지능으로 데이터를 분석하여 임상시험의 단계 전환 성공률(Phase Transition Success Rate, PTSR)과 약물의 시장진입 승인 가능성(Likelihood of Approval, LoA)을 점수화하여 제공하는데, 이번에 임상 2상을 마친 AR1001이 임상시험의 다음 단계인 3상으로의 PTSR이 47%로 상승했으며 LoA도 3%로 소폭 상승했다고 분석했다.

분석보고서와 보도자료의 내용 일치하지 않아

Clinical Trials Arena의 분석 보고서는 최근 발표된 경증 및 증등도 알츠하이머 환자를 대상으로 한AR1001 임상 2상 결과를 다음과 같이 요약하고 있다.

“The 210-patient Phase II trial (NCT03625622) evaluated AR1001 with the coprimary endpoints of ADAS-Cog 13, an Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale and ADCS-CGIC, the Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change scale. There was a 1.17-point and 0.76-point decline in ADAS-Cog 13 for the high and low-dose treatment groups, respectively, compared to an estimated 5.5-point average decline with placebo. There was no statistically significant effect on ADCS-CGIC compared to placebo for either treatment dose.”

먼저, Clinical Trials Arena 분석보고서는 유효성 평가를 위한 일차지표 중 하나인 ADAS-Cog 13 점수가 위약 복용군에서 평균 5.5점 감소한 것으로 추정되는 것과 비교할 때, 고용량 투여군에서는 1.17점 그리고 저용량 투여군에서 0.76점 감소했다고 기술하고 있다. 하지만, 아리바이오의 보도자료는 ADAS-Cog13 점수가 ‘대조군 대비’가 아닌 ‘시작점 대비’ 저용량(10 mg) 복용군에서 1.17점 그리고 고용량(30 mg) 복용군에서 0.76점 감소됐다고 밝혀, 용량의존적 관계가 역전되어 있다. 또한, 위약 복용군에서 평균 5.5점 감소한 것은 이번 연구의 실제 데이터가 아니라 기존 연구의 메타분석 결과이다.

더불어, 분석보고서는 또 다른 일차지표인 ADCS-CGIC 점수에서 대조군 대비 두 용량 복용군 모두에서 통계적 차이가 없었다고 기술하고 있다. 이 또한 보도자료 내용과 일치하지 않는다. 보도자료는 AR1001 10mg 복용군은 0.13점 그리고 30 mg 복용군은 0.37점 저하되었으나 대조군이 아닌 연구 시작점과 비교할 때 통계적 의미를 찾지 못했다고 밝히고 있다. 

위와 같이 분석보고서의 내용은 지난 11일 아리바이오가 배포한 보도자료와 차이를 보이고 있어, Clinical Trials Arena와 GlobalData의 분석이 잘못된 데이터를 기반으로 이뤄졌을 가능성을 배제할 수 없으므로 47%의 PTSR와 3%의 LoA를 전적으로 신뢰하기는 어렵다.

1차 6개월 연구 결과가 연장 연구까지 유지됐다고 판단할 수 없어

아리바이오는 지난 3월 29일 AR1001 임상 2상 6개월 투여에 대한 분석 결과를 발표했다. 

두가지 일차평가지표 중 하나인 1차 유효성 지표인 ADAS-Cog 13에서 10 mg과 30 mg 복용군 모두 시작점 대비 인지기능이 향상되었으며, 10 mg 복용군의 경우 투약 4주부터 약효가 나타나 26주까지 대조군 대비 25.6%만큼 지속적으로 향상됐다고 밝혔다. 구체적인 통계치가 제시되지는 않았지만 적어도 저용량 복용군에서는 임상적 효과가 있을 것으로 짐작할 수 있는 부분이다.

그러나, 6개월 연장 연구를 포함한 1년 분석은 1차 6개월 연구와는 다른 결과를 보여주고 있다. 세부분석결과, AR1001을 단독으로 복용했을 경우 30 mg 복용군에서 ADAS-Cog 13이 26주에 3.5점 (13.9%, P=0.01) 그리고 52주에 5.8점 (31.4%, P=0.007) 향상됐다고 통계적 의미를 제시했다. 반면, 경증 환자가 저용량의 AR1001을 단독으로 복용했을 때 2.4점 (15.1%) 그리고 고용량의 경우 8.7점 (46.3%, P=0.001)으로 농도의존적으로 향상됐다고 밝히고 있으나, 고용량 복용군에서와 달리 저용량 복용군에서는 P 값이 제시되지 않아 저용량 복용군에서 1차 연구 결과가 연장연구까지 지속적으로 이어졌다고 판단하기는 어려운 대목이다.

1차 6개월 연구 CSR 공개할 필요 있어

제약회사에서 신약 개발을 위한 임상시험은 임상수탁기관(Clinical Research Organization, CRO) 을 통해서 이뤄진다. 임상시험이 마무리되면 CRO는 데이터를 분석하여 의뢰한 회사에 임상시험 결과보고서(Clinical Study Report, CSR)를 제출하는 데, CSR에서 가장 중요한 부분이 일차평가지표에 대한 통계분석자료이다. 

아리바이오는 지난 3월에 마무리된 1차 6개월 2상 CSR을 공개할 필요가 있다. 연장 6개월 연구에서는 대조군이 존재하지 않기 때문에, 1차 6개월 자료가 연장 6개월을 포함하는 1년 연구 결과보다 더 중요하다. CSR을 공개하여 1차 연구의 핵심인 일차평가지표 변화에 대한 대조군 비교 결과를 정확하게 알리고, 지난 16일 발행된 본지 칼럼(아리바이오 AR1001 임상 2상, 성공이라고 말할 수 있을까?)과 이 칼럼에서 제기된 우려를 해소해줄 필요가 있다.

외신의 무관심에서 우려가 시작돼

아리바이오는 지난 11일 배포한 보도자료에서 “AR1001의 임상 2상 결과는 학회 참석자들은 물론 의료계를 놀라게 할 만큼 획기적이었다. 성공적인 임상 2상 결과 발표를 통해 세계 최초의 경구용 치매치료제 신약개발로 세계 치매치료제 선두에 대한민국의 아리바이오가 있음을 전 세계에 당당히 알렸다”고 밝혔다. 

이에, 본지는 외신의 큰 관심을 기대했으나 외신 어느 곳에서도 관련 소식을 접할 수 없었다. 그 이유를 찾던 가운데 몇 가지 우려되는 부분이 발견되어 두 개의 칼럼을 통해 의문을 제기하는 바이다.

아리바이오는 부디 두 칼럼을 통해 제기된 우려를 불식해주기를 바란다. 나아가, 반드시 임상 3상으로 진입해 치매신약 탄생으로 결실을 맺어 전세계 치매 환우들에게 희망을 전해주기를 기원한다.

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ADAS-Cog 13: Scores range from 0 to 85 with higher scores indicating greater cognitive impairment
ADCS-CGIC: Scores range from 1 to 7 with higher scores indicating worse illness