알츠하이머 치매를 포함한 다양한 퇴행성 뇌신경병증에 'TDP-43 단백질' 표적 치료제의 역할이 한층 부각될 전망이다.
근위축성 측삭경화증을 비롯한 전두측두엽변성, 레이트(LATE) 치매, 루이소체 치매 등에 이르기까지 광범위한 질환 스펙트럼을 놓고 해당 TDP-43 단백과 직접적인 연결고리가 주목을 받고 있기 때문이다.
관련 업계에 따르면, 최근 스위스 바이오테크 AC이뮨(AC Immune)은 미국 펜실베이니아대학 연구팀과 TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43 kDa) 표적 치료제 연구와 관련한 파트너십 연장 계획을 공표했다.
이번 파트너십 연장 계약은 작년 8월 해당 개발사 측이 TDP-43 표적 항체를 이용한 전임상 연구 계획을 발표한 지 1년 3개월 여만에 나왔다. 그동안 진행된 공동연구 성과를 토대로 TDP-43과 관련한 질병 메커니즘을 추가로 파악하는 데 중점을 뒀다는 것.
무엇보다 회사 측은 펜실베이니아대학 부속 페렐만의대 퇴행성신경질환연구센터와 함께 TDP-43 단백 잘못접힘(misfolding) 및 응집반응, 세포간 전달 등에 대한 명확한 질병 기전을 분석해낸다는 입장을 밝혔다.
계약 연장은 앞서 2년간 시행된 TDP-43 연구 결과물을 기반으로 했다. AC이뮨과 페렐만의대 연구팀은 공동연구를 통해 다양한 신경병증의 주요 바이오마커로서 TDP-43의 역할에 주목했다.
뇌에 쌓인 TDP-43 응집체의 경우, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 전두측두엽변성(frontotemporal lobar degeneration with TDP-43 pathology) 등 질환의 하위유형에 상관없이 퇴행성 신경질환마다 상이한 전달(transmission) 및 확산(spreading) 패턴을 보인다는 사실을 확인한 것이다.
펜실베이니아대학 연구팀은 입장문을 통해 "TDP-43 병리적 기전을 보면 근위축성 측삭경화증과 전두측두엽변성 등 특정 퇴행성 신경질환에서 인지저하 및 일시적인 기억력 감퇴와도 밀접한 연관성을 보였다"며 "더불어 알츠하이머병에서도 중요한 역할이 제시된다"고 강조했다.
이와 관련해선 레이트(Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy, 이하 LATE: 변연계-우세 연령-관련 TDP-43 뇌증) 치매나 루이소체 치매(Lewy body dementia) 일부에도 TDP-43의 역할이 깊게 관여한다는 평가다.
#"질환별 명확한 역할 규명 작업될 것"…최초 진단용 TDP-43 추적자도 개발 중
일단, TDP-43은 세포핵 안에서 유전자 전사와 RNA 대사를 조절하는 단백질로 알려졌다. 그런데 특정 돌연변이로 인해 TDP-43이 비정상적으로 형성되면, 세포핵 대신 세포질에 쌓이면서 신경세포 내 축적(accumulation)과 덩어리(clumping)지는 현상이 일어난다.
이렇듯 해당 단백질이 뇌세포에 축적되면 신경퇴행성 변화를 일으켜 기억력 등 인지 기능에 손상을 가하는 것으로 추정하는 상황이다. 더욱이 문제는 비정상적인 TDP-43 단백질 응집체가 다른 세포로 확산되거나 전달될 수도 있다는 부분이며, 궁극적으로 신경세포의 기능에도 점진적인 손상을 일으킨다는 것이다.
AC이뮨은 "알츠하이머병 환자의 약 50%는 TDP-43 응집 징후를 보이며, 이는 질환의 중증도에도 관여하는 것으로 예상된다"고 설명했다.
이어 "파트너십 연구는 다양한 퇴행성 신경질환에서 개별적인 TDP-43 응집체들의 역할을 명확히 규명하는 작업이 될 것"이라며 "TDP-43 관련 질병을 표적으로 하는 새로운 표적 치료제 개발을 위한 밑작업으로 세포간 전달 이면의 기저 메커니즘까지 파악해볼 계획"이라고 덧붙였다.
한편 AC이뮨은 전임상 연구가 진행 중인 TDP-43 표적 항체 파이프라인을 보유 중이다. 앞서 마우스 질병 모델의 초기 분석 결과, 뇌에서 질병을 유발하는 형태의 TDP-43을 현저히 감소시키는 동시에 신경보호 효과를 보고한 바 있다.
더불어 신경세포에서 TDP-43 단백질 응집체의 양을 측정하고 치료반응을 평가할 수 있는 최초의 진단용 TDP-43 추적자(TDP-43-PET tracer)도 개발 중에 있다.
