[칼럼] 아리바이오의 AR1001은 알츠하이머에 동반된 우울증을 어느 정도 개선시켰는가?
[칼럼] 아리바이오의 AR1001은 알츠하이머에 동반된 우울증을 어느 정도 개선시켰는가?
  • 양현덕 기자
  • 승인 2021.12.31 09:32
  • 댓글 9
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아리바이오
아리바이오

우울증은 알츠하이머치매 환자의 절반 가량에서 동반되고 돌봄 부담을 가중시키는 중요한 증상인 만큼 알츠하이머에 동반된 우울증을 개선시키는 것은 매우 중요한 의미를 가진다.

아리바이오(이하 ‘회사’)는 지난 11월 발표한 남성 발기부전치료제 AR1001(성분명: mirodenafil)의 알츠하이머 미국 임상 2상을 분석한 후 ‘우울증상의 획기적인 개선도 놀라운 결과’라고 강조했다.

또한, 이번 답변에 앞서 회사는 지난 12월 16일에 배포한 보도자료에서도 AR1001이 ‘치매성 우울증을 개선하는 의미있는 결과’를 보였다고 발표했다.

이에, AR1001이 알츠하이머치매 환자의 우울증을 어느 정도 개선시켰는지 그리고 회사가 밝힌 바와 같이 과연 ‘우울증상을 놀라울 만큼 획기적으로 개선’시켰는지 살펴볼 필요가 있어 보인다.

이번 임상 2상은 경증 및 증등도의 알츠하이머 환자를 대상으로 AR1001을 26주간 복용했을 때의 효능과 안전성에 대한 이중맹검, 무작위배정, 대조군 연구이다. 연구는 210명의 경증 또는 중등도의 알츠하이머병 환자를 대상으로 총 26주 간 이뤄졌으며, 환자는 위약군, AR1001 10 mg 복용군, 또는 AR1001 30 mg 복용군으로 무작위 배정됐다. 위약군 환자는 추가 26주 연장시험에 선택적으로 참여했으며, 10 mg 또는 30 mg 복용군으로 재배정됐다.

연구에서 유효성을 평가하는 두 가지 일차지표는 ADAS-Cog 13 (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale 13)과 ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change)이며, 2차지표로는 MMSE-2 (Mini-mental status examination 2), NPI (Neuropsychiatric Inventory), GDS (Geriatric Depression Scale, 노인우울척도), C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale), QOL-AD (Quality of Life in Alzheimer's Disease) 등을 사용했다.

이 연구에서 AR1001이 알츠하이머 환자에 동반된 우울증을 획기적으로 개선시켰다는 결론을 내리기 위해서는, AR1001(10 mg 또는 30 mg)을 복용한 환자에서 26주 후의 GDS 점수로 평가한 우울증상이 위약군보다 개선됐다는 것을 통계적으로 입증해야 한다.

지난 11월 CTAD 2021 학회에서 공개된 자료에 따르면, 알츠하이머치매의 진행 정도에 따라 ‘경증 치매군’과 ‘증등도 치매군’으로 구분하고 ‘AR1001 단독 복용군’과 ‘AR1001군과 기존 알츠하이머치매 치료제 병용 복용군'으로 나누어 GDS 점수 변화의 하위그룹분석(sub-group analysis)이 이뤄졌다.

아래 도표로 표시된 분석 결과를 보면, 연구 시작 26주 후에 경증 치매군과 증등도 치매군, 그리고 단독 복용군과 병용 복용군 어느 그룹에서도 GDS 점수가 위약군보다 통계적으로 의미있게 개선됐다는 근거를 찾을 수가 없다.

GDS (Geriatric Depression Scale, 노인우울척도), CTAD 2021 발표 슬라이드 발췌

다만, 위약 대조군이 존재하지 않는 52주 후에 ‘AR1001 30 mg 단독 복용군’과 ‘AR1001 30mg을 복용한 경증 치매군’에서 위약군 대비가 아닌 연구 시작점 대비 우울증이 개선되었을 뿐이다. 

AR1001 10 mg 또는 30 mg을 기존의 치매약과 병용한 경우, AR1001 10 mg 단독 복용군, AR1001 10 mg을 복용한 경증 치매군, AR1001 10 mg 또는 30 mg을 복용한 증등도 치매군에서는 통계적으로 유의미한 우울증 개선 효과를 확인할 수 없다.

위와 같이 우울증 개선효과를 평가하기 위한 GDS 점수 변화의 분석 결과를 종합해보면, AR1001이 알츠하이머치매에 동반된 우울증을 획기적으로 개선시켰다고 결론을 내릴 만한 근거는 충분치 않아 보인다.



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지나가다 2022-01-04 17:27:50
칼럼 다 읽어보니, 기자가 틀린 말 한 것 하나도 없구만

김중희 2022-01-04 11:36:46
제가 댓글을 올리자마자 신속하게 눌린 '싫어요' 개수 가 몇몇 생각이 들게 하네요. 더 이상 들어와 답변할 의미가 없겠군요. 원하시는 바 이루시길..

김중희 2022-01-04 11:28:40
하지만, placebo effect가 52주 내내 지속된 사례를 본적이 없고, 평가 지표 중 ADAS-Cog, GDS에서 mild 군 그리고 단독투여군에서 0주 대비 통계적 유의성 있는 향상을 보여준 점은 분명 약효에 대한 가능성을 보여주고 있습니다. 모두가 위약군 대비 감소된 인지기능 저하를 논할 때, 시작점 대비 향상이 보이고 있습니다. 이를 어떻게 해석할지는 모두가 의견이 다르겠지만, 임상 2상을 반복하던, 임상 2/3상 또는 3상을 진행하는 것은 회사의 결정이고 그들의 자신감입니다. 1년 복용 안전성이 확보되었기에, FDA는 문제삼지 않겠죠. 국내 바이오기업 중 알츠하이머 환자들에 대한 첫 미국 임상 2상을 완료한 점에 대한 응원과 더불어 건설적인 비판을 통해 국내 신약개발에 활력을 불어넣어 주길 바라고 있습니다. 위 기자의 문구 및 내용에서 보이는 확고한 부정적인 시선이 불편했을 뿐입니다.

김중희 2022-01-04 11:20:08
김성전님, 새해부터 열정이 넘쳐나십니다. 아리바이오 주주는 아니실테고, 관심이 대단하신데, 원하시는 바 이루실 수 있길 바랍니다. 참고로 OLE 시험에 대한 프로토콜 허가에 걸리는 시간만 대략 계산해도, 26주 결과를 알고, 일부러 위약군을 없애는 결정은 불가능하다는 사실, 임상에 대한 이해도가 있으면 바로 알 수 있습니다. 26주 임상 시험 초기 또는 중간 단계에서 확정되어 IRB/FDA와 협의해야 하겠죠. 위약군에 대한 궁금증, 건설적인 비판 모두 동의합니다. 저는 AR1001이 임상에서 안전성을 입증하였고, placebo effect, 52주 임상에서 위약군의 부재로 인한 유효성 평가에 대한 한계가 있기에, 추가 임상을 진행해야 한다고 생각됩니다. 그저 위 기자가 중복적이고 편협적인 비판글을 지속적으로 올리는게 부자연스러워 보였을 뿐입니다.

김성전 2022-01-02 10:30:40
또 한 가지 궁금증이 생기는군요. 위약군은 26주 후에 왜 사라졌을까요? 26주 후에 위약군과 치료군에서 통계적 차이가 있었다면 그 때도 위약군을 없앴을까요?

만일, 26주 이후의 위약군 자료를 missing data로 간주하여 LOCF (last Observation Carried Forward) 분석을 했다면 52 후 위약군 결과가 어떻게 나올까요?