25년 전 부작용 이슈로 개발 멈춘 조현병약, 성공 문턱 넘었다 
25년 전 부작용 이슈로 개발 멈춘 조현병약, 성공 문턱 넘었다 
  • 원종혁 기자
  • 승인 2022.08.12 17:10
  • 댓글 0
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카루나 개발, 후보물질 'KarXT' 3상 성공…알츠하이머병 임상도 병행 예정
출처: 카루나 테라퓨틱스(Karuna Therapeutics) 홈페이지.

'무스카린성 아세틸콜린 수용체'를 타깃하는 조현병 표적 신약이 치료제 시장 진입에 바짝 다가섰다.

무스카린 수용체 작용제인 '엑사노멜라인(xanomeline)'과 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 길항작용(항콜린제)을 나타내는 '트로스피움(trospium)'을 결합한 신약 후보물질이 주인공이다.

최근 바이오테크 카루나 테라퓨틱스(Karuna Therapeutics)는 성인 조현병 환자를 대상으로 신약 후보물질 'KarXT (xanomeline-trospium)'의 유효성과 안전성을 평가한 3상임상 'EMERGENT-2 연구'의 톱라인 결과를 공개했다.

핵심은 이렇게 정리된다. 3상임상을 분석한 결과, 무스카린 수용체 작용제와 항콜린제를 결합한 해당 후보물질을 투약한 조현병 환자에서는 정신병 증상을 개선하는 치료적 혜택이 뛰어났다는 점이다. 

특히 KarXT 치료군에서는 위약군과 비교해 PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) 총 점수를 통계적으로 유의하게 감소시키면서 연구의 일차 평가변수를 달성했다.

카루나는 입장문을 통해 "현재 많은 환자들이 항정신병 약물로 평생 관리를 받고 있음에도 기능적 상태나 삶의 질이 개선되질 못하고 있다"며 "실제 조현병 환자의 20~33% 수준은 현행 치료법에 반응하지 않는 상황"이라고 설명했다.

그러면서 "전 세계적으로 조현병을 앓고 있는 2,100만명의 환자들에 성공적인 치료 기회를 제공할 것으로 기대가 크다"며 "KarXT는 독특한 작용기전을 가진 약물로 이번 임상에서도 잠재력을 확인했다"고 강조했다.

이에 따르면, 회사는 2023년 중반까지 미국식품의약국(FDA)에 신약 신청서를 제출할 계획으로 조현병 외에도 알츠하이머병을 포함한 여러 정신과 및 신경계 질환에 적응증 임상을 병행한다는 방침이다.

◆엑사노멜라인, 부작용 이슈로 임상 중단…"트로스피움 병용 이유 따로 있다"  

2009년 설립된 카루나 테라퓨틱스가 개발한 KarXT는 엑사노멜라인과 트로스피움의 약물 조합에 주목하고 있다.

엑사노멜라인의 경우 다국적제약기업인 일라이 릴리가 먼저 개발한 조현병 치료제 후보물질로, M1 및 M4 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 활성화시켜 약효를 나타낸다. 그러나, 탁월한 치료효과에 대한 기대와 달리 1997년 말초신경계통에 심각한 부작용이 보고되며 임상이 중단된 바 있다. 

여기서 카루나가 가진 생각은 달랐다. 해당 약물을 도입해 무스카린 길항제인 트로스피움과 병용투여할 경우 해당 부작용 발생을 줄일 수 있다는 판단을 내린 것이다. 트로스피움은 뇌혈관장벽(BBB)을 통과하지 못하기에 무스칼린 작용제 엑사노멜라인이 중추신경계에서만 작용을 하게 만들고, 말초신경계 부작용은 약물 길항작용으로 상쇄시킬 수 있다는 가능성에 무게를 둔 것으로 풀이된다.

회사는 "기존 치료법과 달리 KarXT는 도파민성 또는 세로토닌성 경로에 의존하지 않는다"며 "무스카린 작용제 엑사노멜라인과 무스카린 길항제 트로스피움 조합은 중추신경계의 무스카린 수용체를 우선적으로 자극하도록 설계됐다"고 밝혔다.

작년에 공개된 2상임상 결과에서도 가능성은 현실이 됐다. 약 200명의 조현병 환자들이 참가한 해당 임상의 경우, KarXT 치료군에서는 위약군 대비 정신병 증상 개선효과가 두드러진 것으로 보고됐기 때문이다.

이번 3상임상을 살펴보면, 연구에는 조현병을 진단받고 정신병 증상을 경험한 18세~65세 성인 252명이 등록됐다. 이들은 무작위 배정을 통해 KarXT와 위약을 각각 1일 2회 투약받도록 설계됐다. 일차 평가변수는 투약 5주차 PANSS 총 점수(시작시점과 비교)의 변화였다. 

그 결과는 어땠을까. KarXT 치료군에서는 위약군과 비교해 PANSS 총 점수가 9.6점 감소하며 통계적으로 유의한 개선효과를 보고했다(-21.2 vs -11.6, respectively; P < .0001; Cohen's d effect size, 0.61). 또한 PANSS 총점 변화와 마찬가지로 투약 2주차부터 조현병 증상이 지속적으로 감소했으며, 이 같은 감소효과는 연구기간 유지된 것으로 분석됐다.

이 밖에도 이차 평가변수(PANSS 하위척도)와 관련해, 적극적인 치료군의 경우 환각이나 망상 등과 같은 조현병의 양성증상과 관계의 어려움 및 금단현상 등과 같은 음성증상 모두를 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.

한편 약물 안전성 프로파일에 있어서도 긍정적인 평가가 내려졌다. 치료 관련 응급이상반응(treatment-emergent adverse events, 이하 TEAEs) 발생 비율은 KarXT와 위약군에서 각각 75%, 58%로 보고됐다. KarXT 치료군의 경우, 해당 이상반응의 중증도가 모두 경도에서 중등도에 해당됐다. 변비를 비롯한 소화불량, 메스꺼움, 구토, 두통, 혈압 상승, 위식도 역류질환 등이었다. 

회사는 "이전 시험과 같이 일부 투약 환자에서 심박수 증가 소견은 관찰됐으나 연구 종료시 어느 정도 감소하는 것으로 분석됐다"며 "TEAE와 관련한 치료 중단 비율은 KarXT 치료군 7%, 위약 6%로 비슷했다. 중증 발생 비율도 2%로 동일했다"고 강조했다.

이어 "주목할 점은 KarXT의 경우 현행 약물 옵션과 달리 환자의 체중 증가나 진정, 운동장애 등과 같은 일반적인 부작용 발생이 없었다는 대목"이라고 덧붙였다.



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