비강으로 투약하는 '항체 기반 면역요법'이 알츠하이머병 치료를 정조준했다.
다양한 자가면역질환에서 신약 평가가 진행 중인 '포랄루맙(Foralumab)'이 주인공으로, 면역 T세포에 존재하는 단백질 CD3에 선택적으로 결합하는 완전 인간화 단일클론항체(mAb) 약물로 분류된다.
특히 해당 면역요법의 경우, 투약 경로상 약물 독성을 최소화할 수 있고 국소적으로 조절 T세포(regulatory T-cells)의 활동을 조절해 뇌 염증반응을 줄일 수 있다는 것이 차별점으로 평가된다.
최근 티지아나 라이프사이언스(Tiziana Life Sciences)가 개발 중인 신약 후보물질 포랄루맙(실험물질명 TZLS-401 또는 NI-0401)이 알츠하이머병 비임상 평가에 성공한 것으로 나타났다.
알츠하이머병 마우스(실험용 쥐) 모델 평가 결과, 항체 기반 치료제인 포랄루맙을 비강으로 투여했을 때 뇌 미세아교세포(microglia)의 과도한 활성작용이 회복되고 인지능력이 향상된 것으로 보고됐기 때문이다.
일단 포랄루맙은 면역 T세포에 CD3의 활성을 차단해 염증반응을 낮추는 작용기전이 핵심으로 분석되며, 현재 다양한 약물 제형을 활용해 알츠하이머병 외에도 다발경화증 및 크론병, 제1형 당뇨병 등 자가면역질환에 신약 담금질이 한창인 상황이다.
회사는 입장문을 통해 "이번 비임상 결과를 바탕으로 알츠하이머 환자를 대상으로 잡은 항CD3 항체약물의 임상시험을 고려하고 있다"고 밝혔다.
그러면서 "신경퇴행에 면역요법을 사용한 완전히 새로운 치료 옵션이 될 수 있을 것"이라며 "미세아교세포의 활동과 신경염증을 조절해 알츠하이머병의 증상을 개선하는 전략에 기대가 크다"고 설명했다.
◆다발경화증 환자 증세 개선 징후 확인…"알츠하이머병 임상도 고려 중"
통상 학계에서는 뇌 미세아교세포의 과도한 활성화 반응이 알츠하이머병을 비롯한 파킨슨병, 다발경화증 등 퇴행성 뇌신경질환의 진행과도 밀접한 관련이 있는 것으로 내다보는 분위기다.
회사는 포랄루맙의 가능성을 여기서 찾았다. 일단 동물 모델을 대상으로 한 비임상 평가에서 포랄루맙을 투약한 경우, 염증반응을 억제하는 면역 조절 T세포의 기능을 촉진하는 능력이 관찰됐기 때문이다.
실제로 미국 브리검병원(Brigham hospital) 환자접근프로그램(expanded patient access program, EAP)에 따라 시행된 소규모 단일 임상에서도 이러한 혜택이 포착됐다. 포랄루맙을 나잘스프레이로 투약한 이차 진행성 다발경화증 환자 2명에서는 뇌 미세아교세포의 과도한 활성작용이 감소했으며, 신경학적 개선 징후가 관찰된 것이다.
티지아나는 "해당 환자들의 치료는 여전히 계속되고 있다"며 "알츠하이머병 마우스 모델에서 확인된 이번 데이터는 포랄루맙의 비강 투여가 미세아교세포의 활동과 인지능을 개선하는 결과를 보였다는 게 중요하다"고 언급했다.
이와 관련해 비임상 평가에는 마우스 모델을 대상으로 기억력 검사법 Y-maze 및 Morris water maze 검사가 사용됐으며, 포랄루맙을 비강 투여한 마우스 모델의 경우 지표개선 결과가 나타났다. 더불어 면역 조절 T세포가 뇌로 이동해 미세아교세포와 상호작용한다는 사실도 확인됐다.
회사는 "포랄루맙의 비강 투여는 미세아교세포를 조절해 진행성 신경질환을 치료하는 독특한 접근 방식을 제공한다"며 "실험 결과 독성반응이 적고 조절 T세포의 작용을 조절한 다음 뇌 염증을 완화하기 위해 뇌로 이동했다"고 강조했다.
한편 포랄루맙의 해당 비임상 결과는 올해 알츠하이머협회 국제컨퍼런스(AAIC 2022) 석상에서도 발표됐다(연구명: Treatment of Alzheimer’s disease by modulation of microglial neuroinflammation by nasal anti-CD3 mAb).
