치료 6개월차 아밀로이드 제거율, 도나네맙 37.9% VS 아두카누맙 1.6%
뇌 아밀로이드반 수치 감소 비교, 도나네맙 65.2% VS 아두카누맙 17.0%
뇌의 독성 베타 아밀로이드 단백을 표적으로 잡은 알츠하이머 치매 신약 '도나네맙(donanemab)'이 성공 가도를 달릴 것으로 전망된다.
관전 포인트는 하나다. 계열약 선발품목인 '아두카누맙(제품명 아두헬름)'과의 직접비교 임상을 통해 유효성 평가에 있어 '우월성' 판정을 받아들었다는 부분. 계열약 비교 임상연구로는 첫 번째 사례다.
특히, 도나네맙을 투약한 환자들에서는 아두카누맙 치료군에 비해 뇌의 아밀로이드 제거율을 높이는 동시에 뇌부종 및 미세출혈 등의 계열약 부작용(ARIA) 발생 비율을 증가시키지 않았다는 데 이목이 쏠린다.
또한 아두카누맙과 달리, 알츠하이머병에 주요 바이오마커 중 하나로 평가되는 혈장 내 'P-tau217' 수치까지 개선시키며 치료제의 혜택 근거에 방점을 찍었다.
이번 국제학회 발표 임상자료의 경우 도나네맙을 투약한 치료 6개월차 중간분석 결과지로, 현재 평가기간을 늘려 치료 1년차 시점 및 1년 6개월 동안의 최종 결과 분석이 진행 중이라는 데 귀추가 주목되는 이유다.
다국적제약기업 일라이 릴리가 개발 중인 베타 아밀로이드 표적치료제 도나네맙의 3상임상 'TRAILBLAZER-ALZ 4 연구(LY3002813)'의 톱라인 결과가 올해 제15회 알츠하이머병 임상시험컨퍼런스(CTAD 2022) 석상에서 지난 30일(현지시간) 전격 공개됐다.
핵심은 이렇게 정리된다. 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 뇌 베타 아밀로이드반의 감소 효과에 대한 아두카누맙과의 우월성 비교를 진행한 결과, 치료 6개월차 분석 시점에서 연구의 일차 및 이차 평가변수 모두를 충족시킨 것으로 나타났다.
◆뇌 아밀로이드반 제거율 '우월성' 입증…P-tau217 수치 개선도 주목 "2차 분석 진행 중"
릴리가 개발한 도나네맙은 베타 아밀로이드 표적약 중에서도 'N3pG'라고 불리는 변형된 형태의 베타 아밀로이드반을 타깃으로 설계됐다.
오픈라벨 방식의 무작위대조군임상(RCT)으로 진행된 이번 연구를 살펴보면, 임상에는 초기 증상성 알츠하이머병을 진단받은 50세~85세 환자 148명이 등록됐다. 이들은 치매의 중등도를 평가하는 임상치매척도(Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes, CDR-SB)가 0.5점 또는 1점에 해당되는 인원으로 전반적인 기억 기능에 진행성 변화가 포착된 경우였다.
연구는 아두카누맙 또는 도나네맙을 4주 간격으로 정맥주사해 최대 18개월까지 평가가 이뤄졌다. 치료제의 유효성 비교는 PET 영상검사를 통한 아밀로이드반의 제거율을 기준으로 잡았으며, 치료 6개월 및 12개월, 18개월차 시점에서 각각의 결과값을 비교 분석했다.
다시 말해 이번 임상연구의 일차 평가변수는 PET 영상스캔을 통해 치료 6개월차 뇌 아밀로이드반의 제거율을 비교하고, 이를 근거로 치료제의 우월성 검증을 시행하는 것이었다.
그 결과는 어땠을까. 복합 일차 평가변수로 설정된 치료 6개월차 뇌내 아밀로이드반 제거율(아밀로이드 평균 수치 24.1 센틸로이드(Centiloids) 미만 달성)의 경우, 도나네맙 치료군에서는 37.9%(66명 중 25명)의 인원이 달성한 것으로 집계됐으나 대조군으로 잡힌 아두카누맙 치료군에선 1.6%(64명 중 1명)만이 조건을 충족시키며 명확한 혜택 차이를 보고했다.
더욱이 타우 단백 인원에서의 하위분석을 진행한 결과, 도나네맙 치료에 따른 유효성이 보다 큰 것으로 관찰됐다는 대목이다. 도나네맙 치료군의 경우, 치료 6개월 시점에서 뇌 아밀로이드반 제거율 기준을 달성한 비율이 38.5%(26명 중 10명)로 아두카누맙 치료군 3.8%(26명 중 1명)보다 월등한 차이로 앞선 것이다.
아밀로이드 수치 변화로 잡힌 주요 이차 평가변수 비교 결과에서도 이러한 혜택은 그대로 이어졌다. 치료 6개월차 도나네맙 치료군에선 연구 시작시점 대비 뇌 아밀로이드 수치가 65.2% 감소한 데 비해 아두카누맙 치료군에선 17.0%가 줄었기 때문이다.
이 밖에도 탐색적 분석 결과, 도나네맙 치료군에서는 아두카누맙 치료군과 비교해 연구 시작시점 대비 치료 6개월차 혈장 P-tau217 수치를 유의하게 감소시킨 것으로 관찰됐다.
도나네맙은 안전성 프로파일에 있어서도 비교적 좋은 평가가 나왔다. 베타 아밀로이드 표적 계열 치료제들에 대표적 중증 이상반응으로 언급되는 뇌부종 및 미세출혈 등의 'ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)' 부작용 이슈가 예상보다 낮게 조사된 것이다.
일단 아두카누맙과 도나네맙 치료군 모두에서 치료와 관련된 가장 흔한 부작용으로는 ARIA 이상반응이 지목됐다.
아두카누맙 치료군에서 전체 ARIA 발생률은 26.1%였으며 4.3%가 증상성 환자들이었다. 이와 비교해 도나네맙 치료군의 경우 전체 ARIA 발생률은 25.4%였으며 2.8%의 환자가 증상을 보고했다. 관련 증상이 확인된 환자들 모두는 뇌부종 등의 ARIA-E 발생과 관련이 있었다.
결과를 발표한 브라운대학 알츠하이머병연구센터 Stephen Salloway 박사는 "도나네맙 치료 6개월 후 뇌의 아밀로이드반 축적과 혈액의 P-tau 수치를 현저하게 감소시킨 것은 상당히 고무적인 결과"라며 "임상에서 도나네맙 치료군이 아두카누맙 치료군에 비해 더 높은 아밀로이드 제거율을 보고하면서 ARIA 발생 비율까지 증가시키지 않았다는 점은 주목할 만하다"고 강조했다.
그러면서 "TRAILBLAZER-ALZ 4 연구는 여전히 진행 중이며 추후 12개월 및 18개월 치료시점의 2차 분석을 실시할 예정"이라며 "본 연구는 도나네맙의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 5건의 임상프로그램 중 하나"라고 덧붙였다.
한편 릴리는 도나네맙에 대한 미국식품의약국(FDA) 신속승인 신청을 모색 중인 상황이다. 회사 경영진에 따르면 도나네맙의 시장진입 시점을 2023년 상반기 중으로 계획잡고 있으며, 이후 중순 경 도나네맙의 3상임상 결과 분석을 통해 완전승인 신청에도 돌입한다는 방침을 세웠다.
릴리는 학회 발표를 통해 "아밀로이드 저하제 계열약 가운데 최초로 활성약물 성분과 직접비교한 결과로 아밀로이드반 감소의 잠재적 혜택에 답이 될 수 있는 근거자료"라고 평했다.
이어 "도나네맙은 알츠하이머병 분야 아밀로이드반 제거 및 인산화된 타우(P-tau) 등의 주요 바이오마커를 감소시키며 고유한 작용기전에 혜택을 제시한다"며 "회사는 도나네맙 치료에 확신을 가지고 있다. 아밀로이드반의 감소효과를 비롯한 ARIA 부작용 평가에서도 가능성이 시사된다"고 전했다.
