급속한 고령화로 '영혼의 정전(停電)'으로 표현되는 치매 환자가 크게 늘고 있다. 작년 65세 이상 인구는 총 857만 7,830명이고, 이 중 88만 6,173명이 치매 환자로 추정된다. 65세 이상 노인 10명 중 1명이 치매 환자인 셈이다.

치매는 후천적으로 기억, 언어, 판단력 등의 여러 영역의 인지 기능이 감소하여 일상생활을 제대로 수행하지 못하는 임상 증후군을 의미한다. 알츠하이머병이라 불리는 노인성 치매, 뇌졸중 등으로 인해 생기는 혈관성 치매, 이 밖에 다양한 원인에 의한 치매가 있다.

알츠하이머는 치매를 일으키는 병 중 일반인에게 가장 흔히 알려진 병이며 전체 치매 사례의 70%를 차지한다. 주요 위험 요인은 노화이며 유전, 다운증후군, 머리 부상, 우울증도 또 다른 요인으로 작용한다.

작년 알츠하이머병 신약 파이프라인에 대한 연례보고서가 국제학술지 ‘알츠하이머 & 치매 저널’(Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions) 최근호에 발표됐다. 이 잡지는 미국국립보건원이 운영하는 임상시험정보사이트(clinicaltrials.gov)의 2023년 1월 5일 자 자료를 기준으로 게재했다.

일단 2022년 알츠하이머병 신약 임상 상황을 짚어보면, 전 세계에서 141개 신약후보 물질을 대상으로 총 186건의 임상 평가가 시행됐다.

[그림1]     3단계에서 에이전트의 작용 메커니즘 (CADRO 접근 방식을 사용하여 분류됨) 

상업화에 가장 근접한 3상 임상에 진입한 신약후보 물질은 36개(임상 55건)로, 2상 임상 87개(임상 99건), 비임상 이후 초기 평가에 해당하는 1상 임상을 시작한 후보물질은 31개(임상 33건) 후보물질에 연구가 이뤄졌다.

 

세부적으로는, 알츠하이머병의 진행을 지연시키거나 질병을 개선하는 근원적 치료제(disease-modifying therapy, 이하 DMT)가 임상 대부분을 차지한 것으로 조사됐다. 가장 많이 연구되는 약제는 DMT이다. 

특히 DMT의 경우, 126개 전체 후보물질 가운데 111개를 차지하며 78%의 높은 점유율을 보고했다. 세부적으로 보면 인지 증진 치료제와 신경 정신행동 증상개선 용도 약물이 각각 15개 (11%) 로 같았다. 2011년에는 인지 증진 치료제 10.3%, 신경 정신행동 증상개선 용도 약물이 7.1% 순이었다. 

여기서도 DMT 용도의 후보물질 임상은 베타 아밀로이드 표적 계열이 22개(16%), 타우 단백질 표적 계열 약이 13개(9%)로 나타났다. 

작년 신약 임상에서도 질병 조절 목적의 치료제 임상, 즉 DMT 용도의 후보물질이 임상 단계별로도 높은 점유율을 보고했다. 3상 임상에 24개 후보물질(67%), 2상 임상 74개(85%), 1상 임상에 25개 후보물질(81%)에 대한 평가가 진행됐다.

이러한 데이터는 2021년 신약 파이프라인 개발 현황과 비교하면 소폭 늘어난 흐름을 보였다. 임상 단계별로도 보면, 2021년 한해 동안 전 세계에서 126개 후보물질을 대상으로 152건의 임상시험이 진행됐다.

3상 임상에 28개 후보물질(임상 41건)을 비롯해 2상 임상 74개(임상 87건), 1상 임상 24개(임상 24건) 후보물질에 평가가 시행된 바 있다. 2022년 신약 개발 흐름을 2021년과 비교했을 때 3상 임상에 진입한 후보물질은 1개, 1상 진입 후보물질은 3개 줄어든 반면, 2상 진입 후보물질은 9개 늘었다.

보고서에서는 "2022년에 활성화된 6건의 시험이 완료됐으며 1건은 중단, 1건은 상태를 알 수 없다"고 기술했다.

◆증상조절제 및 인지 증진 약물 등 다수 포진…용도변경 약물 3상 10건 "다양성" 

다음은 상업화를 기대해볼 수 있는 3상 임상 현황이다. 작년 한 해 3상 임상에 진입한 36개 후보물질에 총 55건의 임상 평가가 진행됐다. (그림1, 그림2)

DMT는 9개(3상 제제의 25%) 생물학적 후보물질, 15개(42%) 소분자를 포함해서 후보물질 24개(67%)를 보였다. 

3상 후보물질 중 대표적인 CADRO 메커니즘은 아밀로이드(7개 후보물질 19%), 시냅스 가소성/신경보호(6. 17%), 산화 스트레스(3. 8%), 신진대사 및 생체 에너지(3. 8%)를 포함한다, 타우(2. 6%), 염증(2. 6%), 단백질 정체/단백증(3. 8%) 및 일주기 리듬(1. 3%) 등 3상 임상 연구(31%)에서 11개의 후보물질이 송신기 수용체 메커니즘을 처리했다. 그림 1과 2는 3상에서 CADRO 기반 후보물질의 MOA를 보여준다.

현재 파이프라인에서 용도가 변경된 후보물질(repurposed agents)은 3상 후보물질의 33%(12개), 2상 후보물질의 28%(24개), 1상 후보물질의 23%(7개)가 진입했으며 2021년에 비해 다소 줄었다. 용도변경된 약물은 다른 적응증에 대해 승인됐으며 대부분 제네릭이다. 임상 추세는 2021년과 마찬가지로 용도변경 약물을 이용한 연구가 늘었다는 점이다.

용도변경 된 후보물질의 자금조달 방법은 파이프라인과 다소 차이가 있다. 용도변경 약물 40개 중 7개(18%)는 업계에서 지원받고 1개는 공공-민간파트너십을 통해 조달한다. 나머지 32개(80%)는 NIH, 학술, 및 자선 기업을 통해 해결했다.

[그림 2]
알츠하이머병 약물 개발의 3상 후보물질(ClinicalTrials.gov accessed 2023. 1. 1.)

3상에는 55건의 시험과 36개의 후보물질이 있다.(그림 2) 세부적으로 보면 저분자 후보물질이 15개(전체의 42%)로 가장 많았으며 DMTT-생물학 후보물질은 9개(전체의 25%), 신경정신병 증상 7개(19%), 인지 증진 약물 5개(14%) 순을 보였다. 

◆제약사 스폰서 임상 비율 67%, 3상 임상시험 71% 차지

1년간 시행된 임상은, 제약사 스폰서십 임상 비율이 가장 높게 나타나기도 했다. 임상 지원 현황을 살펴보면 1, 2, 3 임상시험 187개 중 제약사 주도 임상이 108개(58%), NIH, 학술, 자선단체 및 기타 조직이 60개(32%), 공공-민간파트너십이 17개(9%)로 나타났다, 2개는 다른 미국 연방 기관을 통해 자금을 조달했다. 

제약사는 모든 임상시험의 67%에 기여했다. 3상 55개 임상 중 39개(71%)가 업계 후원을 받았으며 2상 99개 중에 50개(51%), 1상 33개 중 19개(58%)가 제약사를 통해 자금을 지원받았다. NIH, 학술, 자선단체는 3상 9개(16%), 2상 41개(41%), 1상 10개(30%)를 후원했다.     

2022년 FDA(미국식품의약국)은 모든 치료 범주에 걸쳐 37개의 새로운 치료법을 승인했다. 이는 2016년 이후 승인된 신약 중 가장 적은 수이다. 2022년에는 AD에 승인된 새로운 치료제가 없었다. 2021년과 2023년에는 각각 아두카누맙과 레카네맙이 AD 치료제로 가속 승인을 받았다. AD에 대한 개발은 2003년 이후 승인된 이 두 가지 약물만으로 계속해서 어려움을 겪고 있다.