건양대학교 의과대학 문민호 교수 알츠하이머병 연구실
알츠하이머병을 위한 다양한 신약후보물질들과 예측 기술들의 등장!
2013년에 이르기까지, 알츠하이머병의 치료제 개발을 위한 끊임없는 노력에도 불구하고, 수많은 신약후보 물질들이 부작용 또는 효과 부족 등으로 임상 시험에 잇따라 실패하였습니다. 이에 따라 미국 FDA는 ’초기 알츠하이머병 환자를 위한 치료제 개발 지침’을 발행하였으며, 알츠하이머병 치료제 개발을 위한 글로벌 알츠하이머병 플랫폼 재단(Global Alzheimer’s Platform foundation, GAP)이 설립되었습니다. 면역글로불린 치료법의 Gammagard는 임상 3상에서, BACE 억제제인 LY2886721와 Aβ 단편들을 이용한 능동(Active) 면역 요법인 베뉴타이드 크리디피카(Vanutide cridificar)는 임상 2상에서 실패하였습니다. 반면에, 세로토닌 6(5-HT6) 수용체의 길항제인 이달로피딘(Idalopirdine)과, 조현병 치료를 위해 FDA에 승인됐던 도파민 D2 수용체의 부분 작용제인 브렉스피프라졸(Brexpiprazole)이 알츠하이머병을 위해 임상 3상에 진입하였습니다. 또한 Aβ에 대한 단일 클론 항체로 수동(Passive) 면역 요법을 사용하는 로슈의 크레네주맙(Crenezumab)이 임상 2·3 단계에 들어갔습니다. 치료제뿐만 아니라 예측과 진단에도 많은 발전이 있었습니다. 전장 유전체 연관 분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)의 등장은 22개 염색체 메타분석을 수행을 통해 알츠하이머병과 관련한 이전 연구들을 확인하고 새로운 연관 유전자를 발견하였습니다. 또한 인지기능 도구(Cognitive Function Instrument, CFI)의 개발과 이를 알츠하이머병 환자를 대상으로 활용한 연구결과를 통해, 인지능력이 정상인 사람들과 경도인지장애로 발전할 환자를 구분할 수 있게 되었습니다. 통합 시스템 접근법을 통해 LOAD 환자에서 유전적 노드(Node)와 네트워크를 확인한 결과, 미세아교세포의 골수계 세포발현 트리거 수용체 2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2, TREM2) 주변에서 유전노드의 파괴를 확인하였습니다. 이러한 예측 기술들에 힘입어, 후발성 알츠하이머병(LOAD) 환자를 대상으로 2차 예방을 위하여 무증상 알츠하이머병에서 항아밀로이드 치료법(Anti-amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s Disease, A4)이 시작되었으며, 유망한 바이오마커(Biomarker)에 대한 연구를 통하여 LOAD 환자에서 20년 동안의 전구증상을 확인할 수 있었습니다. 또한, 처음으로 Tau-PET의 사진이 세상에 발표되어 신경섬유 엉킴이 신경정신학적 기능 저하와 어떤 관련이 있는지에 대한 직접적인 증거를 제시하였으며, 신경의 활동이 타우 분비를 촉진한다는 것이 보고되었습니다. 이밖에도, 단일치료(Mono-treatment)보다 혼합치료(Combination treatment)의 효과가 치료에 긍정적이라고 발표되었으며, 염증 조절 복합체(Inflammasome)가 알츠하이머병과 연루되어있다고 보고되었습니다.
현재진행형인 알츠하이머병 치료와 연구들!
2014년에 감마 세크레타아제(Y-Secretase)의 원자 구조가 최초로 밝혀짐에 따라, 이를 타깃으로 하는 신약개발과 연구에 큰 원동력이 되었습니다. 또한 노화된 쥐와 젊은 쥐 간의 혈액 교환 연구를 통해, 혈액 매개(Blood-borne) 인자들에 의해 시냅스 가소성과 인지능력이 조절될 수 있음이 보고되었습니다. 신약 후보 물질로는 BACE 억제제인 AZD3293가 임상 2·3상에 진입하였습니다. 2015년에는 알츠하이머병을 예방하고 연구하는 유럽 알츠하이머병 예방 연합(European Prevention of Alzheimer’s Dementia Consortium, EPAD)이 출범하였으며, 알츠하이머병을 치료하기 위한 다양한 신약후보들이 임상단계에 진입하였습니다. Aβ-능동 면역 요법인 CAD106과 BACE 억제제인 CNP520이 임상 2/3상에, RAGE의 억제자인 아셀라곤(Azeliragon)과 시냅스 소포 단백질 조절자(SV2A)의 조절자인 AGB101(간질 치료를 위해 개발되었었음)은 임상 3상에 진입하였습니다. 그러나 아데노관련바이러스(AAV)를 통해 신경성장인자(NGF)를 발현시키고자했던 유전자 치료법인 CERE-110은 임상 2상에서 실패하였습니다. 알츠하이머병을 예측하기 위한 치료기법도 발표되었습니다. 전임상 단계의 알츠하이머병 환자가 Aβ의 축적, ApoE4 유전자 그리고 주관적 기억 장애를 갖는 경우 가장 빠른 쇠퇴가 예측된다고 발표되었습니다. 또한 보체(Complement)와 미세아교세포(Microglia)는 정상 노인과 알츠하이머병을 가진 환자의 뇌에서 시냅스를 제거하며, 상염색체 우성 알츠하이머병 돌연변이를 가진 환자는 어린 시절에 뇌가 변화한다는 결과가 발표되었습니다. 그리고 11년간 동일한 상염색체 우성 알츠하이머병(Autosomal-Dominant Alzheimer's Disease, ADAD) 돌연변이 환자에서 바이오 마커를 추적 조사한 결과가 보고되어, 향후 관련 바이오마커 연구에 지침이 되었습니다. 2016년에는 유동성 알츠하이머병 바이오 마커에 대한 포괄적인 메타 분석이 진행되었으며, 현재, 알츠하이머병 치료를 위한 약 80개의 신약후보물질들이 여러 단계의 임상시험들에서 진행되고 있습니다.
문민호 교수 약력
경희대학교 이과대학 생물학과 / 이학사
경희대학교 의과대학 해부학신경생물학교실 / 의학석사
경희대학교 의과대학 약리학교실 / 이학박사
서울대학교 의과대학 생화학교실 / 박사 후 연구원&연구교수
하버드대학교 의과대학 McLean 병원 / 박사 후 연구원
하버드대학교 의과대학 정신과 / 전임강사
(현) 건양대학교 의과대학 생화학교실 / 조교수
