1.우리나라 치매 환자의 특징 및 치매 예방을 위한 약물 치료
우리나라는 2000년 고령화사회 (65세 이상 인구가 7% 이상)에 접어들었고 2018년 고령사회(65세 이상 인구가14%이상), 2026년 초고령사회(65세 이상 인구가 20% 이상)에 도달할 예정 이며, 전체 인구 중 65세 이상 치매 환자 비중은 2012년 1.1%에서 2050년 5.6%로 증가할 전망이다. 특히 치매 환자는 2014년 61만명, 2020년에 100만명을 넘어 2050년에는 217만명으로 급속하게 증가할 것으로 예상되고 있다. 전세계적으로도 치매 인구는 점점 증가하고 있지만 (2050년 약 135백만명, 의료부담 약 1조달러 예상) 치매 중 가장 흔한 형태인 알츠하이머병에 대한 치료약물에 대한 임상실패율은 약 99.6%에 달하고 알츠하이머병의 원인 물질인 amyloid 합성과 제거의 과정을 조절하는 신약은 허가사례가 없을 정도이다.
알츠하이머병은 환자 대뇌에서 amyloid 단백의 비정상적 생성과 뇌세포 내 축척으로 뇌세포 손상이 일어나고 이로 인해 이차적으로 뇌신경전달물질인 아세틸콜린 (acetylcholine, 이하 ACh)의 뇌내 합성과 분비가 현저히 떨어져 인지장애의 증상이 나타나는 것으로 알려져 있다. 뇌내 ACh의 농도를 증가시키는 것이 인지장애를 개선시킨다는 많은 연구결과에 따라 알츠하이머병을 근본적으로 치료할 수 있는 약물은 아니나 뇌내 ACh의 농도를 증가시켜 인지장애를 개선시키거나 진행을 지연시키는 약물들이 치매나 인지장애의 치료제로 사용되고 있다. 대표적으로 아세틸콜린분해효소억제제 (acetylcholinesterase inhibitor, 이하, AChEI) 인 donepezil, rivastigmine 과 galantamine 과 전구 물질인 choline alfoscerate 등이 있다. 특히 AChEI들은 모두 치매선별검사를 통해 일정 수준의 인지저하로 치매로 진단 된 경우에만 급여가 인정된다. 하지만 치매 전단계인 경도인지장애 (Mild cognitive impairment, 이하 MCI) 환자들도 알츠하이머형 치매의 증상 전 상태 (preclinical stage) 상태일 수 있어 이 상태부터 적극적인 인지기능의 악화 지연을 위한 약물들이 최근 더욱 많은 관심을 받고 있다.
따라서 기존의 공인된 치료제인 AChEI들과 병행해서 혹은 단독요법으로 사용될 수 있는 뇌대사개선제 중 최근 가장 많은 비중으로 사용되고 있는 choline alfoscerate의 개발 배경 및 주요 임상연구 결과와 기대되는 효과에 대해 알아보고자 한다.
2.Choline & Choline alfoscerate overview
ACh 신경 전달의 조절은 콜린성 뉴런이 남아 있는 상태에서의 치매에 대한 치료 적 접근법이다. 뇌내 ACh 농도를 증가 시키는데 사용될 수 있는 약제들은 콜린성 전구 물질, AChEI, 니코틴성 수용체 작용제 및 M2 수용체길항제이다. 콜린성전구체 중, 세미 합성 화합물인 choline alfoscerate가 신경계 환자의 인지 손상에 유효한 치료 방법으로 소개되었다. 여러 연구에 따르면 choline alfoscerate가 동물실험 및 인간연구에서 알츠하이머 관련 치매, 뇌 혈관 손상 및 노화를 앓고 있는 환자에서 ACh의 합성 및 방출을 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다.
Choline alfoscerate의 Original 원료 개발사는 이탈리아의 ITALFARMACO 라는 제약회사로 1996년 이탈리아에서 최초로 발매 되었고 국내에는 1998년 발매되었다. Choline alfoscerate는 뇌에 ACh의 전구체인 콜린을 직접 주입하는 기전을 가지고 있는데 Choline은 건강한 세포막에 필수 영양분으로 ACh의 전구체이자 필수요소이다. Ach은 기억력과 근육계를 조절하는 신경전달물질이지만 많은 연구에서 인구의 10% 이하의 사람들이 적당한 choline을 섭취 하는 것으로 밝혀졌다. 사람의 몸이 스스로 소량의 choline을 합성하지만 추가로 음식 섭취를 통해 몸이 필요한 적당량을 채워야 한다. 특히 알츠하이머병 환자 나 치매 환자는 ACh의 전구체인 콜린 뿐 아니라 ACh의 양 자체가 정상인에 비해 떨어져 있기 때문에 콜린의 주입을 통해 신경전달물질 생성 증가를 통한 환자의 증상 개선을 기대할 수 있다. Choline을 기본 source로 하는 여러 약물 중 Choline alfoscerate는 가장 효과가 있는 약물 중 하나로 뇌와 유제품을 통해 자연적으로 생성되거나 섭취할 수 있지만 일반적으로 콩 레시틴을 정화하여 만들어진다. 실제 Choline alfoscerate 역시 최초 콩 레시틴을 정화하여 만들어 졌는데 콩 레시틴은 비용 면에서 저렴할 뿐 동물의 뇌, 척수, 혈구, 난황 등과 식물의 종자, 효모, 곰팡이류에 함유되어 있는 자연 추출물로 인위적 합성물 보다 안전하여 식료품이나 의약품에 광범위하게 사용되고 있다.
3.Choline alfoscerate 작용기전
Choline alfoscerate는 Blood Brain Barrier (이하 BBB)를 통과하여 뇌내로 들어가게 되는데 섭취되는 양 중 45%정도가 이 BBB를 통과하여 뇌내로 유입된다. 뇌내 유입된 Choline alfoscerate는 Choline과 glycerophosphate로 분해되고, Choline은 ACh을 합성하는데 전구체로 사용된다. ACh은 뇌신경 손상으로 저하된 신경 전달 기능을 정상화 시켜주고, glycerophosphate는 신경 세포막의 구성 성분인 인지질로 대사되어 손상된 신경 세포의 기능을 정상화 시킨다.
4.뇌대사개선제 비교
모든 성분의 약물 정보를 집약하여 발표 하는 의약품집 Martindale 38th 에서도 Choline alfoscerate는 8개의 대조 연구 분석에서 알츠하이머 질환, 혈관성 치매 등에서 유효성을 입증한 것으로 보고되었고, 뇌졸중 환자의 기능회복을 위해 제안할 수 있다고 결론 내렸다.
또한 노인성 치매환자 126명을 대상으로 6개월간 Choline alfoscerate와 acetyl-L-carnitine을 투여한 Head-to-Head 비교에서 Choline alfoscerate 투여군이 인지기능장애, 신경정신행동증상, 전반적인 인지기능 개선에서 우수한 내약성을 입증 하기도 하였다.
5.Choline alfoscerate 대표 임상(Association between the Cholinesterase Inhibitor Donepezil and the Cholinergic Precursor Choline Alfoscerate in AD, 이하 ASCOMALVA Trial)
ASCOMALVA Trial 은 AChEI인 donepezil 과 Choline donor 역할을 하는 choline alfoscerate를 병용하면 donepezil 단독 요법보다 우수한 치매 치료 효과를 얻을 수 있을 것이라는 가정에서 출발 하였다. 총 4년 간 진행된 이 연구는 2018년 최종 결과가 발표 될 예정이고 현재 2년 차 중간결과가 공식적으로 발표된 상태 이다. 피시험자들은 donepezil 10mg/day + choline alfoscerate 1200 mg/day 군 또는 donepezil 10 mg/day 군으로 무작위 배정되었고 24개월 후 mini-mental state examination (MMSE), Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog), Basic activities of daily living(BADL), Instrumental activities of daily living (IADL), Neuropsychiatric Inventory frequency*severity (NPI-F) 및 Neuropsychiatric Inventory, distress for the caregiver (NPI-D)를 적용하였으며 59~93세 대상자 210명 중 113명이 2년 치료를 완료하였다. 2년 중간 결과 donepezil 단독 투여군에 비하여 donepezil+choline alfoscerate 병용 투여군이 6가지 평가 항목에서 모두 환자의 증상 악화를 개선시키거나 지연시키는 우수한 효과를 나타냈다. 일반적으로 치매환자에서 AChEI의 효과는 시간이 지남에 따라 저하되는 것으로 알려져 있는데, 이 연구에서도 이러한 경향을 확인할 수 있었다. ACh의 전구체인 콜린을 직접 주입하는 Choline alfoscerate를 함께 투여함으로써, AChEI의 효과 저하를 보상할 수 있을 것이다. 2018년 이번 임상의 최종 결과가 발표 되어 Choline alfoscerate 장기 복용으로 안전성과 효과가 입증 된다면 기존 AChEI 장기 투여로 인한 증상 완화 및 악화 지연에 만족 하지 못했던 환자와 의료진에게 Choline alfoscerate가 좋은 치료 옵션이 될 수 있을 것이다.
6. 뇌대사개선제 사용의 현재와 미래
서두에 서술한 것과 같이 치매 환자는 국내뿐만 아니라 전세계적으로 인구고령화에 따라 급증하고 있어 사회적 관심 및 치료제 개발이 시급한 상황이다. 현재까지 개발된 치료제 역시 치매 완치가 아닌 증상 악화의 지연을 목적으로 하고 있는 만큼 향후 더 많은 약제개발이 필요할 것이다. 또한 치매 환자의 조기 발견 및 초기부터 적극적인 증상 악화 지연을 위한 노력은 선택이 아닌 필수 조건일 것이다. 한국 정부 역시 치매특별법 제정 이후 최근 치매 국가 책임제 등 치매 환자 및 보호자의 부담을 줄여주기 위한 꾸준한 노력과 시도가 계속 되고 있다.
아직까지 대규모 객관적인 임상연구의 보고는 부족하지만 Choline alfoscerate 와 같은 뇌대사 개선제의 적극적인 사용은 경도인지장애(MCI) 환자와 치매로 진행할 수 있는 고위험군 환자에 대한 적극적인 조기 치료의 한 방법으로 고려될 수 있다. 다만 choline alfoscerate의 약물작용기전에 대한 좀더 객관적 근거와 MCI나 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 대규모 임상연구가 필요할 것이다.
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