알츠하이머병을 타깃한 차세대 신약 후보물질이 마지막 담금질에 들어간다.

'질환 조절, 항염 인슐린 증감 치료제(disease modifying, anti-inflammatory insulin sensitizer therapy)'로 분류되는 최초 질환조절 치료 후보약제로, 경구 투여가 가능한 캡슐형 제제라는 데 기대감이 크다.

특히, 현행 항염증 치료제들과는 달리 저분자 화합물(small molecule)로 뇌혈관장벽(blood-brain barrier, 이하 BBB) 투과가 가능해 광범위한 항염증작용 및 인슐린 감수성을 조절하는 효과가 주목된다는 평가다.

최근 관련 업계에 따르면, 미국 바이오테크 BioVie(NASDAQ: BIVI)가 개발 중인 해당 알츠하이머병 신약후보물질(NE3107)의 3상임상에 첫 환자 등록을 시작했다.

해당 3상임상은 임상명 'NM101(NCT04669028) 연구'로 일단 미국 플로리다지역 두 개 주에서 55세~85세까지 연령대가 주요 대상군이다. 이들은 '경도~중등증의 알츠하이머병'을 진단받은 성인 환자들로, 모집 인원은 최대 316명에 달할 것으로 예상하고 있다.

회사측은 지난 12일 공시를 통해 "3상임상에 돌입하는 NE3107은 질환 조절, 항염 인슐린 증감 치료제 계열로는 첫 잠재적 치료제로 기대가 크다"면서 "앞선 전임상과 1, 2상 임상연구 결과 알츠하이머병의 주요 병인으로 평가되는 신경염증반응 및 인슐린 저항성을 유의하게 감소시키는 개선 혜택을 보고했다"고 밝혔다.

#경구용 캡슐로 개발, 1일 2회 투여 평가 "뇌혈관장벽 투과 주목" 

NE3107 신약후보물질, 항염 인슐린 증감 치료제를 알츠하이머병 치료에 새로운 기대주로 주목하는 이유는 따로 있다.

현재 신경염증과 인슐린 저항성은 알츠하이머병 발병과 인지기능 저하에도 중요한 영향을 미치는 것으로 평가받고 있기 때문이다. 실제 학계 조사 결과에서도, 알츠하이머병 환자의 최대 81% 수준에서는 내당능장애나 제2형 당뇨병을 동반한 것으로 보고되는 것.

통상 알츠하이머병 환자의 뇌에서 나타나는 인슐린 저항성은, 신경염증으로 인한 인슐린 신호전달 경로의 비활성화 때문에 유발된다고 알려졌다.

체내 인슐린이 에너지 및 신진대사를 원활하게 조절하는 역할을 담당하는데, 인슐린의 파괴는 신경세포의 당(포도당) 흡수를 손상시켜 정상적인 기능을 비롯한 알츠하이머 치매 및 질환의 진행에도 악영향을 보일 수 있다는 평가다.

더불어 지금껏 시판허가를 받은 항염증 치료제들과는 큰 차별점도 가진다. 이들 약물의 경우 뇌혈관장벽(BBB) 통과가 어려워 뇌에 직접적으로 도달할 수 없거나, 광범위한 항염증 활성작용이 부족해 뇌에 병인을 가진 알츠하이머병에는 대체적으로 효과가 적었던 게 사실.

이러한 측면에서 NE3107은 경구 투여가 가능한 저분자 화합물로 뇌혈관장벽을 통과할 수 있는 데다, 항염증작용 및 인슐린 감수성을 끌어올릴 수 있다는 분석이다.

세부적으로 보면, NE3107은 염증경로의 두 가지 주요 조절인자의 활성화를 차단하는 것이 핵심기전이다. '세포외신호조절인산화효소(Extracellular signal-Regulated Kinase, ERK)'와 DNA 전사조절인자 단백질인 'NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)'가 NE3107의 표적 대상.

여기서 NFκB는 알츠하이머병에 주요 병인으로 지목되는 베타 아밀로이드와 타우 단백질 및 만성 염증을 유발하는 염증 촉진성 물질(pro-inflammatory molecules)들에 의해 활성화된다.

NE3107은 면역억제 효과(immunosuppressive effects)가 없고 인슐린 신호 및 신경세포 성장 및 생존과 같은 기능을 억제하지 않으면서도 ERK 및 NF-κB가 유도하는 염증반응을 차단하는 것으로 보고됐다.

#3상임상 2022년 말 1차 종료 계획 "하반기 파킨슨병 임상도 병행"

NE3107 신약후보물질 3상임상(NM101 연구)과 관련한 연구설계에 대한 기본적인 내용은 BioVie 신경과학연구 및 개발 담당 부사장인 Christopher L. Reading 박사가 국제 학술지인 'Neurodegenerative Disease Management' 저널에 발표하는 동시에, 올해 7월 26~30일까지 진행된 알츠하이머협회 국제컨퍼런스(Alzheimer’s Association International Conference, 이하 AAIC)에서도 포스터 발표됐다.

당시 포스터 발표를 통해 "항염 인슐린 증감 치료제인 NE3107은 인지기능 감소를 줄이고 알츠하이머 환자들의 기능 개선 및 질환의 진행을 늦출 것"으로 내다봤다.

'Rationale for an Anti-inflammatory Insulin Sensitizer in a Phase 3 Alzheimer’s Disease Trial'로 명명된 해당 연구는, 알츠하이머병 치료와 관련한 인슐린 저항성 및 신경염증반응을 조절하는 효과를 파악하는게 주요 목적으로 잡혔다.

이번 NM101 연구의 세부 내용을 살펴보면, 안전성과 유효성을 확인하기 위해 경구용 캡슐(NE3107)과 위약을 1일 2회 30주간(7.5개월) 무작위로 투약해 비교하게 된다. NE3107의 투약은 처음 5 mg 용량을 시작으로 5주차 20 mg까지 증량한다는 계획.

일차 평가변수는 인지기능을 측정하는 'Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale' 지표 및 인지기능과 행동학적 특징을 평가하는 'Alzheimer’s Disease Study Cooperative Study – Clinical Global Impression of Change' 지표 변화다.

이차 평가변수에서는 기능 평가 및 신경정신학적 문제, 당조절, 염증, 안전성, 치매 관련 뇌영상 변화 등을 비교한다. 해당 임상의 1차 종료시점은 2022년말로 예정됐다.

한편 NE3107은 NeurMedix가 원개발사지만, 올해 4월 BioVie가 인수를 통해 신약 파이프라인에 담은 물질이다.

회사측은 신경염증 및 인슐린 저항성은 알츠하이머병 외에도 파킨슨병에도 관련성을 가진다는 점에서, 올해 하반기 파킨슨병 2상임상도 병행한다는 입장이다.

<논문>Reading CL, Ahlem CN, Murphy MF. NM101 Phase III study of NE3107 in Alzheimer's: rationale, design and therapeutic modulation of neuroinflammation and insulin resistance. Neurodegener Dis Manag. 2021 Jul 12. doi: 10.2217/nmt-2021-0022.