장내 미생물총(gut microbiota) 조절을 통한 알츠하이머 표적치료 가능성에도 어느정도 무게가 실리기 시작했다.

최신 연구 결과, 알츠하이머병 환자에서는 특정 대장 내 미생물 생태계가 변화했다는 사실이 포착됐기 때문이다.

장내 세균 및 이에 관여하는 대사산물까지 총 15개의 미생물총 변화가 관찰된 것인데, 이러한 대변 마커를 활용해 알츠하이머병 조기 진단을 위한 비침습적 검사법으로도 기대를 모으고 있다.

최근 의료계에 따르면, 알츠하이머병 환자에서 장내 미생물총의 조성 변화를 파악한 해당 연구 결과가 국제 학술지 BMC Microbiology 8월호에 게재됐다. 

여기서 연구팀은 알츠하이머병 환자에선 장내 미생물총 및 대사산물 15개가 특징적으로 변화했다는 의견을 제시했다.
 
책임저자인 중국 푸단대학 예방의학과 Jianxiong Xi 교수팀은 "이번 결과로 새로운 증거가 포착된 셈"며 "장내 미생물총의 불균형이 뇌-장-미생물 축(brain-gut-microbiota axis)을 통해 퇴행성 뇌신경질환의 발병에도 깊이 관여한다는 것"이라고 강조했다.

그러면서 "알츠하이머병 환자에서 관찰되는 장내 미생물 분포는 경도인지장애 환자에 비해 더 많은 다양성을 보이기도 했다"면서 "이러한 특징적 대변 마커는 알츠하이머병 조기 발견에 가능성을 시사한다"고 밝혔다.  

#주목받는 뇌-장-미생물 축 가설 "장내 미생물 및 대사산물 변화 확인"  

현재 학계는 장내 미생물총의 변화가 알츠하이머병의 병인과도 밀접한 관련을 가질 것으로 내다보고 있다.

여기서 등장하는 것이, 중추신경계와 장신경계, 장내 미생물총이 가진 연결고리를 주목하는 '뇌-장-미생물 축' 가설이다. 장 속 미생물의 불균형이 장벽에 손상을 가하고, 이에 따라 만들어진 염증성 사이토카인과 각종 유래 물질들이 혈관 및 림프관 등의 순환계통을 거쳐 체내 면역체계와 중추신경계에 까지도 영향을 주고받는다는 얘기였다.

다시말해 장내 미생물총의 변화가 면역계를 비롯한 내분비, 대사 경로를 통해 알츠하이머이병 발생에도 관여한다는 것. 이러한 미생물 조성 불균형이 알츠하이머병의 발생과, 발병 이후 예후에도 나쁜 영향을 미칠 수 있다는 분석이다.

연구팀은 연관성 조사를 위해 알츠하이머병 환자를 대상으로 장내 미생물의 불균형(dysbiosis)을 조사했다.

연구를 살펴보면, 알츠하이머병 환자 21명과 인지상태가 정상인 대조군 44명의 대변 미생물(fecal microbiota) 및 세포활동으로 인해 생성된 대사체(metabolome)를 비교 분석했다. 

이에 따라 장내 미생물총의 변화를 파악하는데 차세대염기서열분석(NGS) 기술을 토대로 16S 리보솜 RNA 유전자 염기서열 분석(16S ribosomal RNA gene profiling)을 실시했으며, UPLC-MS(ultrahigh performance liquid chromatography-mass spectrometry) 질량분석을 사용해 대변 대사물질을 정량 분석했다.

결과는 어땠을까. 알츠하이머병 환자의 장내 미생물총에서는 총 15개의 미생물 속(bacterial genera)에 변화가 관찰됐다. 특히, 이 가운데 7개(46.7%)는 장내 대사산물 마커들과도 유의한 연관성을 나타냈다. 

페칼리박테리움속(Faecalibacterium)과 슈도모나스(Pseudomonas) 2개의 장내 미생물 조성이 크게 증가했으며 N-Docosahexaenoyl GABA, 19-Oxoandrost-4-ene-3,17-dione, Trigofoenoside F 및 22-Angeloylbarringtogenol C 등 4개 대사사물이 알츠하이머병 환자에서 특징적인 변화를 보인 것이다.

더불어 미생물 조성 변화 중 7개가 지질 대사산물과 관련있었다는 점은 짚어볼 부분이다.

여기엔 장내 미생물 조성에 관여하는 대사물질로 N-아실 아미노산(N-Acyl amino acid) 및 피페리딘(piperidine) 대사 등 스테로이드 호르몬 생합성도 포함된다.

세부적으로 보면, 에스트로겐 생합성에 관여하는 19-Oxoandrost-4-ene-3와 17-dione 대사물질의 경우 대조군 대비 알츠하이머병 환자군에서 감소해 있었다. 통상 에스트로겐 생합성 과정은 혈관질환이나 신경 뉴런 보호에도 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려진 상황.

또한 아미노산 대사와 관련해, 유기산 대사산물 역시 알츠하이머병 환자에서는 낮게 보고됐다. 분석 결과, 항염증 및 신경보호 효과를 가질 것으로 기대되는 N-아실 아미노산 대사에 관여하는 N-Docosahexaenoyl GABA 수치가 감소했다.

연구팀은 논문을 통해 "장내 미생물총의 불균형과 대변 대사산물, 말초 염증성 사이토카인의 상관관계는 주목해볼 필요가 있다"고 밝혔다.

<논문>Xi J, Ding D, Zhu H, Wang R, Su F, Wu W, Xiao Z, Liang X, Zhao Q, Hong Z, Fu H, Xiao Q. Disturbed microbial ecology in Alzheimer's disease: evidence from the gut microbiota and fecal metabolome. BMC Microbiol. 2021 Aug 12;21(1):226. doi: 10.1186/s12866-021-02286-z.