시그마-1 표적 알츠하이머약 "저분자‧경구제" 핵심 키워드
시그마-1 표적 알츠하이머약 "저분자‧경구제" 핵심 키워드
  • 원종혁 기자
  • 승인 2021.10.15 17:11
  • 댓글 0
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애너벡스 2b/3상 중간평가 "계획서 수정없이 지속 권고" 내년 하반기 첫 결과 

'시그마-1(sigma-1) 수용체'를 표적으로 하는 초기 알츠하이머 신약 후보물질이 중간 임상평가에서 순항 소식을 알렸다.

높은 뇌혈관장벽(blood brain barrier) 투과율을 나타내는 저분자 화합물이라는 강점과 투약이 간편한 경구제로 개발이 진행된다는 데 시장 기대도 큰 상황이다.  

최근 관련 업계에 따르면, 애너벡스 라이프 사이언시스(Anavex Life Sciences)가 경구제로 개발 중인 알츠하이머 신약 후보물질 'ANAVEX2-73(성분명 블라카메신, blarcamesine)의 임상 중간분석 결과 긍정적 평가를 받은 것으로 나타났다.

국제 ICH 가이드라인에 따라 제3의 전문가들로 구성된 외부 모니터링위원회(Independent Safety Montoring Board)가 해당 임상을 분석한 결과, "초기 알츠하이머병 환자를 타깃한 ANAVEX2-73 경구제 임상평가를 수정없이 계속 시행할 것"을 권고했다.

해당 위원회는 올해 초에도 애너벡스 임상의 중간분석을 통해 동일한 권고 명령을 내린 바 있다. 

#전 세계 54개 지역서 후기 임상 진행…"내년 오픈라벨 확장임상도 병행"

ANAVEX2-73 후보물질의 작용기전은 비교적 명료하다. 신경세포 항상성 복구 및 신경가소성 촉진에 중요한 역할을 하는 뇌 단백질 수용체인 S1R (sigma-1 receptor)을 활성화시키는 데 타깃을 잡고 있는 것.

결국 S1R의 활성화를 통해 알츠하이머병의 주요 바이오마커인 단백질 잘못 접힘(protein misfolding)으로 생성된 독성 단백질의 축적을 감소시키고, 뇌 염증반응 및 산화 스트레스, 미토콘드리아 손상도 줄여준다는 설명이다.

일단, 이번 권고 결정에 따라 현재 진행 중인 2b/3상임상 ANAVEX2-73-AD-004 연구(NCT03790709)의 톱라인 결과는 오는 2022년 하반기 발표될 예정이다. 

해당 연구는 호주 및 캐나다, 독일, 네덜란드, 영국 등 전 세계 54개 지역 509명의 초기 알츠하이머 환자가 등록된 다국가 임상이다. 임상 참여자들의 연령은 60세~85세로, 경도인지장애 및 알츠하이머로 인한 초기 경증 치매를 진단받은 이들이었다.

환자에는 ANAVEX2-73 두 개 용량 또는 위약을 무작위로 투약해 48주간(1년)의 안전성과 유효성이 비교 평가된다. 이후, 해당 위약대조군 임상이 종료되는 대로 오픈라벨 확장임상인 ATTENTION-AD 연구(NCT04314934)에 착수한다는 게 애너벡스가 밝힌 입장이다.

회사측은 공시를 통해 "확장임상의 경우 기간을 2년(96주)으로 늘려 후보물질의 장기간 안전성과 유효성을 모니터링하고 평가할 계획"이라고 밝혔다.

이어 "ANAVEX2-73이 가진 인지기능 개선혜택과 일상생활 수행능에 미치는 영향력을 면밀히 평가할 예정"이라며 "알츠하이머병 외에도 파킨슨병 및 치매를 동반한 파킨슨병, 레트 증후군(Rett syndrome)에 대한 임상시험도 순항 중"이라고 전했다.

한편 올해 6월 애너벡스는 ANAVEX2-73의 작용기전을 논문을 통해 공개하기도 했다.

논문에 따르면, Sigma-1 수용체 발현을 비교한 결과 건강한 노화의 경우 해당 수용체의 손실이 없었으나 알츠하이머병 환자에서는 발현이 감소한다는 사실을 확인했다.

더불어 Sigma-1 수용체의 활성화는 손상된 세포를 처리하는 자가포식(autophagy)을 활성화시키는 반면, 발현이 감소하면 이러한 자가포식 기능도 떨어지게 된다는 것.

글루타메이트 조절을 비롯한 신경발생 촉진, 활성산소 생성 감소, 신경염증 억제 및 아밀로이드 독성 개선에 관여하는 Sigma-1 수용체 작용제는 퇴행성 신경질환에 주목할 물질로 강조했다. 
 
<논문>Prasanth MI, Malar DS, Tencomnao T, Brimson JM. The emerging role of the sigma-1 receptor in autophagy: Hand-in-hand targets for the treatment of Alzheimer's. Expert Opin Ther Targets. 2021 Jun 10. doi: 10.1080/14728222.2021.1939681.


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