베타 아밀로이드 이중작용 "병용카드 첫 선" 혜택은?
베타 아밀로이드 이중작용 "병용카드 첫 선" 혜택은?
  • 원종혁 기자
  • 승인 2021.11.05 17:12
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비보라이온 비임상 공개, 바로글루탐스타트+도나네맙 병용조합 주목

'알츠하이머의 원인 물질로 지목되는 베타 아밀로이드에 이중 타격을 가한다?'

변형된 베타 아밀로이드 단백 형성과 만들어진 침착물에 작용하는 치료제의 병용카드가 강력한 혜택이 있을 것으로 기대된다.

저분자화합물인 글루타미닐 사이클레이즈 억제제와 베타 아밀로이드를 직접 타깃하는 항체 치료제의 병용요법을 평가한 비임상 결과가 국제 학술지 Molecular Sciences 2021년 10월 30일자 온라인판에 게재됐다.

퇴행성질환 치료제 전문개발사인 비보라이온 테라퓨틱스(Vivoryon Therapeutics)의 알츠하이머병 신약 후보물질 '바로글루탐스타트(varoglutamstat, 실험물질명 PQ912)'와 글로벌 빅파마 일라이 릴리가 준비 중인 베타 아밀로이드 표적 항체약 '도나네맙(donanemab)' 병용요법이 그 주인공으로 떠올랐다.

해당 병용카드의 핵심은 비교적 명확하다. 신경독성을 띠고 있어 알츠하이머병의 주요 발병 원인으로 언급되는 변형된 베타 아밀로이드(pyroglutamate-modified Aβ, 이하 pGlu3-Aβ 또는 AβN3pG) 팹타이드에 이중작용을 기대해볼 수 있다는 것.

실제 작용기전을 짚어보면 항체 치료제인 도나네맙의 경우 베타 아밀로이드의 N3pG(N-터미널 세 번째 아미노산) 부위에 직접 작용하는 한편, 경구용 저분자화합물인 바로글루탐스타트는 이러한 단백질 팹타이드의 변형 과정에 적극 개입하는 글루타미닐 사이클레이즈(glutaminyl cyclase, 이하 QC) 효소를 선택적으로 차단해 N3pG 형성 자체를 억제하는 목적을 가진다.

연구팀은 바로 이 지점을 주목했다. 변형된 베타 아밀로이드의 형성 과정과 침착물의 작용을 놓고, 두 가지 관점에서 작동하는 병용카드의 혜택을 평가한 이유기도 했다.

이번 비임상 실험은 특정 유전자를 과발현시킨 마이스 모델(transgenic mice) 평가를 통해 진행됐다.  

그 결과는 어땠을까. 병용요법을 사용한 경우 뇌의 베타 아밀로이드42(Aβ42) 및 변형된 베타 아밀로이드42(pGlu-Aβ42)가 큰 폭으로 감소했다.

치료용량 이하로 단일요법을 시행한 경우엔 해당 베타 아밀로이드 단백의 감소가 16~41% 수준으로 보고된 반면, 바로글루탐스타트와 도나네맙을 병용했을 때엔 베타 아밀로이드가 45~65%까지 임상적으로도 유의한 수준으로 감소한 것이다.

연구팀은 논문을 통해 "이러한 결과는 서로 다른 작용기전과 관련해 이해할 수 있다"며 "저분자화합물인 바로글루탐스타트의 경우 QC 효소를 억제해 pGlu3-Aβ의 형성을 방지하고, 항체 치료제인 도나네맙은 이렇게 생성된 pGlu3-Aβ 침착물을 제거할 수 있는 것"이라고 밝혔다.

이어 "저분자화합물과 단일클론항체 조합은 치료효과는 그대로 유지하면서 개별 약제의 사용 용량을 줄일 수 있다는 사실도 시사한다"고 덧붙였다.

한편 바이오젠 아두카누맙(제품명 아두헬름)에 뒤이은 후발 신약으로 기대를 모으는 릴리의 도나네맙은 지난달 미국식품의약국(FDA)에 신약 승인 신청서를 제출했다. 초기 알츠하이머병의 증상 완화에 초점을 잡은 치료제로, 이르면 내년 하반기 중 최종 시판허가가 결정될 것으로 보인다.

<논문>Hoffmann, T.; Rahfeld, J.-U.; Schenk, M.; Ponath, F.; Makioka, K.; Hutter-Paier, B.; Lues, I.; Lemere, C.A.; Schilling, S. Combination of the Glutaminyl Cyclase Inhibitor PQ912(Varoglutamstat) and the Murine Monoclonal Antibody PBD-C06(m6) Shows Additive Effects on Brain Aβ Pathology in Transgenic Mice. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11791. https://doi.org/10.3390/ijms222111791.


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