아두카누맙 미세출혈·뇌부종 부작용 "40% 넘겼다" 논란 지속
아두카누맙 미세출혈·뇌부종 부작용 "40% 넘겼다" 논란 지속
  • 원종혁 기자
  • 승인 2021.11.25 17:26
  • 댓글 0
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고용량 치료 환자 추가 분석 공개, ARIA 부작용 발생 '확연' 
아두헬름(아두카누맙).
아두헬름(아두카누맙).

"아두카누맙 치료를 받은 환자 4명 중 1명은 ARIA 부작용 증상을 경험했다."

알츠하이머 치매 표적 치료제 '아두헬름(성분명 아두카누맙)'의 뇌부종 및 미세출혈 부작용 논란이 재점화하는 모양새다.

작년 7월 공개된 초기 분석 결과에 이어 1년만에 공개된 추가 분석 데이터에서도 고용량을 사용한 환자들에서는 'ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)' 발생률이 40%를 넘기며 장기간 투약 안전성에 물음표를 남긴 것이다.
  
베타 아밀로이드를 표적으로 하는 해당 항체 계열약들에 대표적 이상반응으로 ARIA 모니터링 이슈가 끊이질 않는 상황에서 귀추가 주목된다.

최근 의료계에 따르면, 아두헬름의 미국식품의약국(FDA) 가속승인에 근거자료로 사용된 주요 임상 결과를 통해 ARIA 부작용 발생률을 집계한 추가 분석 결과가 미국의학회 공식 저널인 JAMA Neurology 2021년 11월 22일자 온라인판에 게재됐다.
 
이번 안전성 평가 데이터의 핵심은 이렇게 요약된다. 보고된 임상 증세와 영상학적 소견을 종합했을 때, 아두헬름의 ARIA 부작용 발생률은 결코 간과할 수치가 아니라는 대목.

아두헬름의 대표적 3상임상인 EMERGE 및 ENGAGE 연구에 포함된 3,285명의 환자를 분석한 초기 분석은 지난 2019년 11월~2020년 7월까지 진행됐으며, 추가 분석작업은 2021년 7월 시행됐다.

연구를 살펴보면, 분석 대상이 된 3,285명 환자의 평균 연령은 70.4세였다. 이 가운데 여성이 1,706명(52%)이었으며 알츠하이머병으로 인한 경도인지장애를 진단받은 인원이 2,661명(81%), 알츠하이머 증세로 약물치료를 진행한 경우가 1,777명(54%)이었다.

이들에서 보고된 이상반응 사례와 뇌MRI 영상 모니터링을 통해 ARIA 발생 건수를 수집했다.

#ARIA 부작용 경험 41.3% "ARIA-E 발생률 35.2%, 관련 증상 경험 26% 상당한 수준"

문제로 지목되는 ARIA의 경우, 약물을 사용했을 때 MRI 영상검사상 뇌부종이나 미세출혈 등 비정상적인 신호들이 포착되는 것을 말한다.

양상에 따라 뇌의 혈관성 부종(vasogenic edema)과 혈관외 삼출물 현상이 관찰되는 ARIA-E와, 미세출혈 및 혈철소증(hemosiderosis)을 소견으로 하는 ARIA-H로 분류된다.

이번 추가 분석 결과 해당 부작용 발생 문제는 확연했다. 아두카누맙 고용량(10 mg/kg) 치료를 시행한 환자군 1,029명 가운데 425명(41.3%)에선 ARIA 부작용을 경험한 것으로 나타났다. 특히 14명(1.4%) 환자의 경우, ARIA 발생이 심각한 수준으로 보고된 것.

세부적으로 ARIA-E를 경험한 환자는 362명(35.2%)으로 집계됐으며, 94명(26.0%)은 두통(48명 46.6%) 및 정신착란(15명 14.6%), 어지럼증(11명 10.7%), 구역(8명 7.8%) 등의 ARIA 관련 증세를 나타냈다.

더불어 ARIA-H와 관련해 미세출혈 및 표재성 혈철소증(superficial hemosiderosis)을 경험한 환자는 각각 197명(19.1%), 151명(14.7%)으로 관찰됐다.

이러한 이상반응 발생은 아두헬름 치료를 시작하고 8도오즈 투약 이내에 확인된 경우가 72.7%로 상당히 높았는데, 아두헬름을 사용한 인원 가운데 APOE-4 유전자를 보유한 인원에서 ARIA-E 발생률이 높게 조사됐다.

책임저자인 미국 브라운대학(Warren Alpert Medical School) Stephen Salloway 교수는 논문을 통해 "아두카누맙 3상임상에서 ARIA 부작용을 경험한 인원은 40% 수준으로, 치료 환자 네 명 중 한 명은 관련 증세를 호소했다"고 밝혔다.

이어 "특히 고용량 치료군에서 ARIA-E 발생률은 35.2%였으며, 관련 증상을 경험한 비율도 26.0%로 상당히 높았다. 가장 흔한 증세는 두통이었다"고 덧붙였다.

한편 이번 추가 분석의 경우, 제약사 후원 연구가 조기에 종료되면서 EMERGE 연구에 포함된 764명과 ENGAGE 연구에 등록된 709명의 임상 환자 데이터는 빠졌다.

<논문>Salloway S, Chalkias S, Barkhof F, et al. Amyloid-Related Imaging Abnormalities in 2 Phase 3 Studies Evaluating Aducanumab in Patients With Early Alzheimer Disease. JAMA Neurol. Published online November 22, 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.4161.


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