제2형 당뇨병에 1차 치료제로 널리 처방되는 '메트포르민' 성분에서 알츠하이머병 예방 가능성이 포착됐다.
최신 분석 결과 메트포르민이 표적으로 하는 미토콘드리아 복합체-I(mitochondrial complex-I)과 관련된 유전자 'NDUFA2'의 발현 정도는 알츠하이머병 위험을 낮추는 동시에 인지저하 감소와도 연관성을 보고했다는 대목이다.
최근 의료계에 따르면, 메트포르민의 약물 표적 작용기전을 놓고 알츠하이머병의 예방효과를 파악한 연구 결과가 의학논문 사전인쇄 플랫폼인 'medRxiv.org' 최근호에 발표됐다.
다만, 해당 논문은 결과 판정에 있어 객관적 피어리뷰(peer-review, 동료검토) 과정을 아직 끝마치지 않은 상태로 선공개됐다(연구명: Evaluating the efficacy and mechanism of metformin targets on reducing Alzheimer’s disease risk in the general population: a Mendelian randomization study).
책임저자인 중국 상해교통대의대 내분비내과 Jie Zheng 교수는 "메트포르민에서 관찰되는 이 같은 혜택은 미토콘드리아의 기능 및 NDUFA2 유전자 발현과 관련한 메커니즘일 가능성이 높다"고 설명했다.
◆52만명 전장유전체 분석자료 평가…"NDUFA2 유전자 발현 연관성 주목"
통상 학계에서는 당뇨병의 치료상태와 치매 발생이 일정 부분 연결고리를 가질 것으로 내다보는 분위기다. 실제로 당뇨병 치료제인 메트포르민의 경우, 다양한 연구들을 통해 치매 질환에 예방적 혜택이 보고되기 때문이다.
여기서 비구아니드(biguanide) 계열 당뇨약인 메트포르민은 간에서 포도당이 만들어지는 것을 막고 장에서 포도당 흡수를 감소시켜 체내 인슐린 민감성을 개선시킨다. 세부적인 작용기전을 짚어보면, 간문맥을 통해 간세포로 흡수된 메트포르민 성분은 미토콘드리아 전자전달계의 복합체-I(complex-I)을 억제하게 된다.
그 결과로 ATP를 감소시키게 되고 AMP가 증가되며 'AMP-활성 단백질 인산화효소(AMP-activated protein kinase, 이하 AMPK)'가 활성화되는 과정을 거친다. 이를 통해 포도당 생성경로를 차단시키는 비교적 명확한 메커니즘을 가지는 것이다.
이번 연구를 살펴보면, 멘델식 무작위분석(Mendelian randomization study)을 통해 일반 인구집단을 대상으로 평생 메트포르민을 복용한 환자들에서의 알츠하이머병 및 인지 기능 변화를 파악하는 작업이 핵심으로 잡혔다.
인지평가는 7만1,880명의 알츠하이머병 진단 환자 등이 포함된 52만7,138명의 중년 유럽인 전장유전체연관분석(Genome Wide association Study, 이하 GWAS) 자료를 근거로 시행됐다.
일단 연구는 메트포르민이 가진 약물 표적 효과를 파악하기 위해 유전적 대리지표(genetic proxy)들을 분석했다. 여기엔 해당 유전자의 발현 수준과 관련된 최대 3만1,684개의 표적 유전자 변이체 및 당화혈색소(HbA1c) 수치 34만4,182례가 비교됐다. 또한 6,601명의 공여자로부터 얻은 뇌 피질 부위에서의 메트포르민 관련 유전자 22개의 발현 결과도 함께 분석이 이뤄졌다.
결과는 어땠을까. 메트포르민의 사용은 당뇨병이 없는 인원에서 알츠하이머병의 발생 가능성을 4% 감소시키는 것과 관련 있었다. 이는 당화혈색소 수치를 1.09% (6.75 mmol/mol) 줄이는 것에 상응하는 결과였다.
더불어 메트포르민이 타깃하는 미토콘드리아 복합체-I을 분석한 경우, AMPK 효소의 작용과 무관하게 알츠하이머병에 강력한 영향력을 미쳤다는 부분이다.
이와 관련, 멘델식 무작위 추출을 통해 뇌 피질 조직을 분석한 결과에서도 미토콘드리아 복합체-I 관련 유전자 'NDUFA2'의 발현 감소는 알츠하이머병의 발생 위험을 줄이고 인지저하도 감소시키는 것으로 관찰됐다. 이때 AMPK는 특히 뇌를 비롯한 간, 지방세포 및 골격근 등 조직 전체에 분포하면서 신체 에너지 대사에 핵심적인 역할을 담당하는 효소로 알려졌다.
Zheng 교수는 논문을 통해 "일반 모집단에서 멘델식 무작위 추출 분석법으로 평균적인 인과관계를 파악해본 결과"라면서 "유전자 방법론에 있어 일부 결과 편향(bias)이 발생했을 수는 있다. 메트포르민의 생물학적 특징을 이해해볼 수 있는 결과로, 표적화하기 어려운 유전인자들을 놓쳤을 가능성도 배제할 수는 없다"고 언급했다.
<논문> Jie Zheng, Min Xu, Venexia Walker, Jinqiu Yuan, Roxanna Korologou-Linden, Jamie Robinson, Peiyuan Huang, Stephen Burgess, Shiu Lun Au Yeung, Shan Luo, Michael V. Holmes, George Davey Smith, Guang Ning, Weiqing Wang, Tom R. Gaunt, Yufang Bi. medRxiv 2022.04.09.22273625; doi: https://doi.org/10.1101/2022.04.09.22273625.
