감마 분해효소 조절제, 알츠하이머병 새 선택지 될까
감마 분해효소 조절제, 알츠하이머병 새 선택지 될까
  • 원종혁 기자
  • 승인 2022.05.19 16:52
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

알츠큐어파마 GSM 계열 후보물질 개발, 뉴로트로핀 표적약도 동시 진행
출처: 알츠큐어파마 홈페이지.

베타 아밀로이드 단백을 타깃하는 신규 알츠하이머병 후보물질이 신약 개발시장에 첫 선을 보인다.

주인공은 뇌혈관장벽(BBB) 투과가 용이하도록 설계된 경구용 저분자화합물질로서, 알츠하이머 치매 환자의 아밀로이드반 형성에 중요한 역할을 담당하는 'GSM (gamma-secretase modulator, 감마 분해효소 조절제)' 계열 표적 신약으로 차별성을 꾀했다.

일단 초기 실험실적 평가 결과 독성 베타 아밀로이드-42 팹타이드를 감소시키는 장기적 혜택이 관찰되며 성공 가능성에 눈도장을 찍었다.

관련 업계에 따르면, 최근 알츠하이머 신약 개발 전문기업인 알츠큐어파마(AlzeCure Pharma)가 GSM 계열 후보물질 'AC-0027875(실험물질명)'의 초기 임상결과를 공개했다.

발표된 내용에 의하면, 마우스(실험용 쥐) 모델 평가 결과 AC-0027875 후보물질이 뇌혈관장벽을 투과해 고농도 도달에 성공한 것으로 나타났다.

알츠큐어는 입장문을 통해 "AC-0027875는 항아밀로이드요법 치료물질로 이번 실험실적 결과를 바탕으로 동물실험(in vivo)이 진행 중인 상황"이라면서 "알츠하이머병 치료를 위한 새로운 GSM 파이프라인 개발에 집중할 계획"이라고 밝혔다.

◆GSM 표적 신약 '경구용 저분자화합물 주목'…"뇌혈관장벽 투과 강점" 

통상 베타 아밀로이드 단백질은 베타 분해효소(beta-secretase)와 감마 분해효소(gamma-secretase)에 의해 아밀로이드 전구단백(amyloid precursorprotein)으로 분해되어 만들어진다. 여기서 베타 아밀로이드 분해과정이 정상적으로 이뤄지지 않거나 과생성될 경우 뇌에 해당 아밀로이드 단백이 응집, 축적되어 신경염증 및 신경세포 사멸을 유도하는 것으로 알려졌다.

현재 알츠큐어가 개발 중인 신약 후보물질도 이러한 작용기전을 십분 활용했다는 대목이다. 독점 플랫폼 기술인 '알츠스타틴(Alzstatin)'을 적용해 감마 분해효소 활성을 조절하는 메커니즘이 핵심으로 꼽힌다.

이와 관련해 해당 GSM 계열 후보물질은 독성 베타 아밀로이드-42 팹타이드에 집중적으로 작용해 응집체 형성을 억제하는 한편, 비정상적인 응집체 형성 가능성이 낮은 베타 아밀로이드-38의 생성을 대신 자극시킨다고 회사는 설명했다. 
 
실제로 세포배양 실험 결과에서도 이 같은 혜택이 관찰됐다. 독성 베타 아밀로이드 단백을 과잉생산하기 쉬운 돌연변이 형태의 아밀로이드 전구단백이 포함된 세포 배양 배지(Cell culture media)에서 AC-0027875를 투약한 경우 베타 아밀로이드-42 단백 수치가 50% 이상 감소하는 것으로 나타났다. 

더불어 마우스 모델 뇌세포 배양 실험에서도 유사한 경향성이 확인됐다. 실험용 쥐에 AC-0027875의 단일 경구용량(60 micromoles/kg)을 투여했을 때, 뇌혈관장벽을 투과함은 물론 고농도 수치에 도달한 것으로 보고된 것이다. 뇌조직에서 베타 아밀로이드-42 단백 수치도 유의한 수준으로 감소시켰다.

알츠큐어는 "아직 치매 증상이 발현되지 않은 알츠하이머(presymptomatic Alzheimer) 환자들에게 AC-0027875를 투약할 경우 질병 진행을 막고 예방적 혜택이 클 것으로 기대한다"고 언급했다.

회사는 "저분자화합물을 이용한 알츠하이머 치료전략은 뇌혈관장벽 투과를 최적화시킬 수 있다는 장점을 가진다"며 "GSM 치료의 경우 베타 아밀로이드-42 단백 축적을 예방할 수 있는 가능성이 주목된다"고 전했다.

◆신경영양물질 뉴로트로핀 표적 신약도 개발 중…"올해 6월 첫 결과 발표"

한편 알츠큐어는 작년 10월 뇌 신경영양물질인 뉴로트로핀(neurotrophin)을 타깃한 경구용 알츠하이머 표적치료제 후보물질을 가지고도 임상 담금질에 돌입한 상황이다. 

2021년 8월 미국식품의약국(FDA)으로부터 신약 후보물질(실험물질명 ACD856)의 고용량 임상 신청서를 승인받은 뒤 세 번째 1상임상에 착수한 것이다. 다중용량증량 평가를 뜻하는 'MAD (multiple ascending dose) 연구'의 환자 모집이 한창인 가운데 첫 환자에는 이미 약물 투약이 시작됐다.

회사는 "해당 임상 결과는 올해 6월경 첫 결과가 나올 것으로 내다보고 있다. 임상계획에 따라 순차적으로 진행되고 있어 기대가 크다"고 밝혔다.

ACD856은 알츠큐어파마가 독점 라이선스를 보유한 신약 개발 플랫폼인 '뉴로리스토어(NeuroRestore)'가 적용된 주요 파이프라인이기도 하다. 해당 신약 후보물질은 뇌 신경영양인자인 뉴로트로핀의 신호전달 과정을 강화시켜 인지기능을 개선시키는 작용기전을 가졌다.

뉴로트로핀은 신경영양인자(neurotrophic factor, 이하 NTF)라고도 지칭되며 저분자 단백질 또는 펩타이드 성분으로 신경 뉴런의 성장부터 분화, 생존에 관여하는 것으로 알려졌다.



댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.