줄잇는 신경세포 재생치료, 알츠하이머 연구 대안될까  
줄잇는 신경세포 재생치료, 알츠하이머 연구 대안될까  
  • 원종혁 기자
  • 승인 2022.05.23 16:56
  • 댓글 0
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프로게스테론 대사산물 이용, REGEN-BRAIN 연구 2상임상 진행 
출처: Alzheimer's & Dementia 홈페이지.

신경세포 재생에 초점을 맞춘 알츠하이머 치매 신약 후보물질 '알로프레그나놀론(allopregnanolone)'이 중간임상 평가에 착수한다. 

앞서 분석을 끝마친 초기 임상 분석 결과에선 APOE E4 유전자 돌연변이를 보유한 인원들의 경우, 알츠하이머병과 관련된 뇌 해마의 위축 소견이 감소하는 경향성이 두드러졌다는 데 귀추가 주목된다.

최근 의료계에 따르면, 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 알로프레그나놀론의 최대내약용량 평가 결과가 합격점을 받은 것으로 나타났다.

미국알츠하이머협회가 발행하는 국제학술지 Alzheimer's & Dementia 최근호에 게재된 알로프레그나놀론의 1b/2a상임상 분석 결과 안전성과 함께 좋은 내약성이 보고된 것이다. 더욱이 MRI 뇌영상스캔을 평가한 결과에서는 투약 환자들의 뇌조직 손실을 예방하는 부가적인 혜택까지 관찰됐다.

책임저자인 미국 애리조나주립대 뇌과학센터 Adam C. Raikes 박사는 "알로프레그나놀론은 모든 용량 범위에서 우수하고 안전한 내약성을 보고했다"며 "초기 알츠하이머병에 재생치료 옵션으로 개념검증(proof-of-concept)을 목적으로 한 2상임상이 진행 중에 있다"고 밝혔다.

이중맹검 방식으로 시행되는 해당 위약대조군임상은 'REGEN-BRAIN 연구(NCT04838301)'로 명명됐다. 경도 알츠하이머 치매 및 APOE E4 유전자 변이를 가진 200명의 인원을 대상으로 1년 동안 알로프레그나놀론의 안전성과 유효성을 평가하게 된다.

본 임상이 종료되는대로 6개월간의 추가 오픈라벨 임상평가가 진행될 예정이다. 

◆최대내약용량 성별 차이 보여…"APOE E4 유전자 보유, 해마 위축 감소" 

알로프레그나놀론은 난소의 황체에서 생성 및 분비되는 스테로이드 호르몬인 프로게스테론(progesterone)의 대사산물로, 호르몬이 분해될 때 뇌에서 자연적으로 형성되는 것으로 알려졌다. 

이렇게 만들어진 알로프레그나놀론은 신경세포 재생을 포함해 뇌에 유익한 효과를 가지는 것으로 기대되는데 항염작용 및 면역세포 기능 향상, 항체 생성 촉진 등의 부가적인 혜택이 속속 논의되는 상황이기도 하다.

여기서 관건은 알츠하이머병 환자의 경우엔 해당 호르몬의 수치가 일반 건강한 인원에 비해 상대적으로 낮게 관찰된다는 대목이었다.

연구팀은 "알로프레그나놀론 투약 치료가 신경세포 재생을 유도하고 베타 아밀로이드반의 축적을 감소시켜 인지 기능을 회복시킨다는 사실이 알츠하이머병 동물 모델 평가에서도 확인됐다"고 설명했다.

이러한 주장은 애리조나대학 연구팀이 최근 시행한 알로프레그나놀론의 위약대조군임상(NCT02221622) 결과를 통해 더욱 힘이 실리게 됐다. 해당 임상은 초기 알츠하이머병을 진단받은 55세 이상의 24명 환자를 대상으로 알로프레그나놀론의 안전성 및 내약성을 평가한 결과물이었다.

연구를 살펴보면, 임상참가자들은 3개월 동안 매주 정맥주사를 통해 알로프레그나놀론 또는 위약을 투약받았다. 알로프레그나놀론을 투약한 세 개 그룹은 각각 2, 4, 6~18 mg의 용량 증량 치료를 시행했다. 

1차 평가변수는 약동학 및 최대내약용량 평가였으며, 2차 평가변수로는 치료에 따른 안전성과 내약성이 설정됐다. 더불어 탐색적 평가변수에는 인지 기능 평가와 MRI 뇌영상스캔 변화가 포함됐다.

그 결과는 어땠을까. 일단 알로프레그나놀론의 안전성과 내약성은 긍정적인 결과를 보고했다. 추적관찰 기간 보고된 부작용 발생률은 위약군과 유의한 차이가 없었으며, 대부분의 부작용이 경증이거나 중등증 수준이었다. 가장 흔하게 관찰된 부작용은 발진(22%) 및 피로(17%)였다. 

연구팀은 "알로프레그나놀론 일부 치료 용량에서는 신경재생을 촉진하는 것으로 나타났으나 너무 높은 용량에서는 제한적인 결과도 동시에 관찰됐다"며 "체내 알로프레그나놀론의 약물 농도가 치료적 혜택을 좌우할 중요한 열쇠가 될 것"이라고 분석했다.

이와 관련해 알로프레그나놀론의 최대내약용량을 남성의 경우 10 mg, 여성은 14 mg으로 제안했다.

논문에서는 "MRI 스캔 결과 알로프레그나놀론 치료군에서는 알츠하이머병과 관련된 뇌 해마의 위축이 감소하는 경향성도 두드러졌다"면서 "이 같은 혜택은 APOE E4 유전자 변이를 보유한 참가자들에서 가장 크게 관찰됐다"고 설명했다.

끝으로 "뇌 영역 사이에 기능적 네트워크가 강화된 점도 주목할 특징 중 하나"라며 "알로프레그나놀론 4 mg 용량의 유효성과 안전성을 평가하는 REGEN-BRAIN 연구는 APOE E4 양성 환자에서 뇌 해마 조직 부피의 변화를 평가하는 것이 핵심이다. 2024년 6월에 연구가 종료될 예정"이라고 전했다.

<논문> Raikes AC, Hernandez GD, atthews DC, et al. Exploratory imaging outcomes of a phase 1b/2a clinical trial of allopregnanolone as a regenerative therapeutic for Alzheimer’s disease: Structural effects and functional connectivity outcomes. Alzheimer’s Dement. 2022;8:e12258. https://doi.org/10.1002/trc2.12258.



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