알츠하이머병, APOE 유전자 표적 신약 개발 물꼬 트이나 
알츠하이머병, APOE 유전자 표적 신약 개발 물꼬 트이나 
  • 원종혁 기자
  • 승인 2022.06.14 17:01
  • 댓글 0
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50만명 인원 유전체 정보 분석, 특정 돌연변이서 보호효과 확인
출처: JAMA Neurology 홈페이지.

APOE 유전자에 발생한 두 가지 희귀 돌연변이가 알츠하이머 발병 위험을 극적으로 감소시키는 것으로 나타났다.

대규모 유전체 연관성 분석 결과, 'APOE ε4 (R251G)' 또는 'APOE ε3 (V236E)' 유전자 돌연변이를 보유한 인원에서는 알츠하이머병 발생 위험도가 두 배 이상 줄어드는 것으로 확인됐다.

특히 APOE ε4 변이체의 경우엔, 알츠하이머 발병 위험을 60% 넘게 감소시키는 것으로 보고돼 눈길을 끈다.

최근 의료계에 따르면, APOE 유전자에 발생한 특정 돌연변이와 알츠하이머병 발병에 미치는 영향력을 평가한 최신 유전체 분석 결과가 국제학술지 'JAMA Neurology' 2022년 5월 31일자 온라인판에 게재됐다.

핵심은 이렇게 정리된다. R251G 돌연변이에 이어 또 다른 변종인 V236E 변이 유전자를 함께 전달받은 인원에서는 알츠하이머병 발병 위험을 50% 이상 감소시키는 것으로 분석됐다. 이는 앞서 진행된 소규모 코호트 연구보다 더 강력한 연관성을 시사한 것이다.

책임저자인 미국 스탠포드대학 신경과학과 Yann Le Guen 교수는 "APOE ε4는 65세 이상에 발병하는 후기 발병(late-onset AD) 알츠하이머병에 가장 강력한 유전적 위험인자로 알려졌다"며 "이 같은 위험도를 상쇄시킬 유전적 변이 인자를 찾아낸다면 질병 관리에 있어 새로운 접근법을 찾을 수 있을 것"이라고 밝혔다.

그러면서 "이번 결과를 근거로 해당 APOE 유전자 표적 신약의 개발로 이어지기를 기대하고 있다"고 덧붙였다.

◆표적 저분자화합물 개발 가능성 주목…"후속 연구서 메커니즘 파악 필요"

통상 학계에서는 R251G 및 V236E 돌연변이의 경우, APOE 단백질 서열 가운데 단일 아미노산 생성 '과오 변이(missense variants)'로 파악하고 있다. 이러한 변이는 상당히 드문 것으로 집계되며, 발생 빈도는 0.1% 미만으로 추산하는 상황이다.

연구팀은 APOE 유전자에 희귀 변이체들의 알츠하이머병 보호효과를 확인하기 위해 총 54만 4,384건의 유전자 데이터를 분석했다.

여기엔 알츠하이머병 환자 6만 7,896명의 유전자 정보를 비롯해 알츠하이머병 환자의 직계 가족을 포함하는 2만 8,484명의 대리 알츠하이머병 환자(proxy AD case) 자료와 건강한 대조군 34만 306명의 데이터를 비교 평가했다.

그 결과는 어땠을까. R251G 및 V236E 변이를 가진 인원에서는 알츠하이머병 발병 위험이 2배 이상 감소하는 것과 관련 있는 것으로 나타났다. R251G 및 V236E 변이에서 각각의 위험비(odds ratio)는 0.44, 0.37로 분석된 것.

또한 V236E 유전자를 가진 인원의 경우 대조군(비보유자)에 비해 알츠하이머 발병 연령이 10.5년 늦어지는 것으로 확인됐으며, R251G 유전자 보유자는 발생 시기가 6년 연기되는 경향성이 관찰됐다. 아울러 해당 두 가지 변이체 모두에서 알츠하이머병의 누적 발생률은 나이가 들수록 더 천천히 증가했다.

연구팀은 "APOE의 카르복실기 말단(carboxyl-terminal) 부분 근처에 있는 이러한 보호 변이체의 위치를 짚었을 때, 'C-말단 도메인(C-terminal domain)'이 알츠하이머병 발병에 중요한 역할을 담당한다는 최신 연구 가설을 뒷받침하는 결과"라고 평가했다.

끝으로 "후속 연구를 통해 알츠하이머병 보호효과의 이면에 감춰진 작용 메커니즘을 확인할 필요가 있다"면서 "알츠하이머 발생병리를 줄이고 발병을 지연시키는 저분자화합물(small molecules) 등과 같은 신약 개발의 길이 열리길 희망한다"고 전했다.

한편 이번 연구는 미국국립보건원(NIH)의 지원을 받아 진행됐다.

<논문> Le Guen Y, Belloy ME, Grenier-Boley B, et al. Association of Rare APOE Missense Variants V236E and R251G With Risk of Alzheimer Disease. JAMA Neurol. Published online May 31, 2022. doi:10.1001/jamaneurol.2022.1166.


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