베타 아밀로이드 단백을 표적으로 하는 경구용 알츠하이머 신약 후보물질이 2상임상의 추가분석 결과 유효성 검증에 합격점을 받아들었다.

해당 후보물질 'ALZ-801(성분명 바릴트라미프로세이트·valiltramiprosate)'에 관전 포인트는 비교적 명확하다. 일반적인 베타 아밀로이드 표적약들이 투약이 까다로운 정맥주사나 피하주사 제형을 택한 것과 달리, 경구용 정제로 개발이 진행된다는 대목이다. 

더욱이 최신 평가 결과, 특정 유전자 돌연변이를 보유한 초기 알츠하이머병 환자에서 질환의 진행과도 밀접한 연관성을 나타내는 혈장내 '인산화된 타우 단백(p-tau181)' 수치를 통계적으로도 유의한 수준까지 감소시킨 것이다.

최근 알츠하이머병 신약개발 전문기업인 알제온(Alzheon)은 경구용 베타 아밀로이드 표적 신약 후보물질 ALZ-801의 추가분석(1년 진행) 자료를 통해 신경 스트레스 반응 및 뇌손상 바이오마커를 감소시키는 혜택을 확인했다고 발표했다. 이는 올해 8월 알츠하이머협회 국제컨퍼런스(AAIC 2022) 석상에서 공개된 바이오마커 연구(NCT04693520)의 중간분석(6개월 진행) 결과와도 일치하는 성과로 풀이된다.

일단 알제온이 제시한 1년차 중간분석 결과는 충분한 가능성을 시사했다. 분석 결과 경구용 표적약 ALZ-801을 투약한 환자들에서는 신경 스트레스 반응을 비롯해 대표적 뇌손상 바이오마커로 언급되는 혈장내 p-tau181 수치를 연구 시작시점 대비 41% 감소시켰기 때문이다.

회사는 "인산화된 타우 수치는 알츠하이머병이 진행되고 환자의 증세가 악화됨에 따라 증가하는 주요 지표 중 하나"라며 "이러한 감소폭은 계열약 후보물질 가운데 단연 선두권 그룹에 해당된다"고 강조했다.

알제온의 CEO인 Martin Tolar 박사는 성명서를 통해 "여타 베타 아밀로이드반 제거 표적 항체 치료제들과 비교해 혈장내 p-tau181 수치를 더 큰 폭으로 감소시켰다"며 "ALZ-801이 가진 임상적 이점에 대한 강력한 근거자료가 될 것"이라고 밝혔다.

이에 따르면, ALZ-801을 투약한 84명의 임상참가자들에서는 기억력 검사 결과 치료 3개월 및 6개월, 1년차 시점에서 연구 시작시점 대비 개선효과를 안정적으로 유지했다. 더불어 치료 환자들의 뇌용적 평가에서도 긍정적인 결과가 확인된 것.

알제온은 "치료 환자군에서 뇌용적이 보존되고 기억력 개선 혜택이 관찰됐다"며 "APOE4 유전자를 보유한 300명의 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 진행 중인 3상임상의 일차 평가변수 분석이 오는 2024년 6월 경에 나올 예정이라 위약군과 비교한 ALZ-801의 유효성을 가늠해 볼 기회가 될 것"이라고 설명했다.

회사는 본 2상임상을 2020년 9월부터 진행했으며, 2상과 3상임상 프로그램의 수행을 위해 미국 국립보건원(NIH)으로부터 총 4,700만 달러(한화 약 662억 원)의 연구비를 지원받은 바 있다.

◆4,700만 달러 연구비 지원 표적약 임상…"유전자 변이 환자 타깃, 3상 2024년 완료 예정" 

ALZ-801은 알츠하이머병 환자의 뇌에 축적되는 독성 베타 아밀로이드 단백의 올리고머(저중합체) 형성을 차단하는 경구용 정제로 개발이 진행 중이다. 

알제온은 지난 2013년 몬트리올 소재 바이오테크 벨루스헬스(Bellus Health, 당시 뉴로켐)로부터 ALZ-801을 도입해, 대규모 3상임상을 진행했으나 한 차례 고배를 마신 바 있다. 최근 알츠하이머병 발생 위험이 높은 유전자 돌연변이 환자로 치료대상을 좁혀 ALZ-801의 개발을 재개한 상황으로 풀이된다.

올해 알츠하이머협회 국제컨퍼런스 학회장에 발표된 ALZ-801 임상데이터는 바이오마커 연구인 2상임상과, 초기 알츠하이머병 고위험군 환자를 투약 대상으로 잡은 3상임상(NCT04770220) 'APOLLOE4 연구'가 중심에 놓였다. 

여기서 두 건의 임상은 환자등록에서부터 차이점을 가진다. 2상임상의 경우 ApoE3/4, ApoE4/4 대립유전자를 가진 환자들이 모집됐으며, 3상에는 이보다 위험도가 높은 고위험군으로 ApoE4/4 대립유전자를 가진 환자들이 대거 등록됐다는 부분이다. 

알제온은 발표를 통해 "ApoE3/4, ApoE4/4 유전자를 보유한 환자는 전체 알츠하이머병 환자의 65~70% 수준을 차지하는 상황이며, ApoE4/4 유전자 보유자는 약 15%에 달한다"며 "ApoE4 유전자 변이체는 알츠하이머병의 발생 위험을 높이고 진단 이후 질병의 더 빠른 진행과도 밀접한 관련이 있는 것으로 조사된다"고 설명했다.

그러면서 "ALZ-801의 임상을 분석한 결과 3상임상 평가에 사용된 약물 유효용량에서 베타 아밀로이드반의 형성을 억제하는 것으로 나타났다"며 "이 같은 결과를 인정받아 미국식품의약국(FDA)으로부터 패스트트랙 심사대상약물로 지정을 받기도 했다"고 밝혔다.

이와 관련해 앞서 6개월간 진행된 2상 바이오마커 연구를 살펴보면, ApoE3/4, ApoE4/4 대립유전자를 가진 초기 알츠하이머병 환자 84명을 모집해 ALZ-801을 매일 경구 투약케 했다. ALZ-801 정제 256 mg 용량을 2주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 투약해 안전성과 유효성을 평가한 것이 핵심이다. 주요 평가변수는 약 2년 간의 치료기간 혈액 및 뇌척수액(CSF)에서 발견된 질병 바이오마커의 수치 변화와 MRI 뇌영상검사 및 인지 기능검사 결과로 잡혔다.

그 결과는 어땠을까. 6개월 동안 시행된 중간분석 결과 ALZ-801 경구제 치료군에서는 유효성에 있어 긍정적인 데이터가 나왔다. ALZ-801 치료군에서는 투약 13주차 및 26주차에 혈액 내 p-tau181 수치가 연구 시작시점 대비 각각 18%(p=0.038), 29%(p=0.028) 낮아진 것이다. 또한 p-tau181/Aβ42 비율 역시 각각 21%(p=0.018), 30%(p=0.022) 감소한 것으로 관찰됐다.

알제온 연구팀은 "ALZ-801 치료를 받은 환자의 경우 질병 진행의 바이오마커인 p-tau181 수치를 상당히 감소시켰다"며 "이는 항아밀로이드 항체 치료제보다 몇 배 더 큰 수준"이라고 강조했다. 더불어 환자의 인지능력 등을 평가한 기억력 검사 결과에서도 상당한 치료적 이점이 드러났다. ALZ-801 치료군에서는 투약 26주차 분석 결과 학습 및 기억력(learning and memory) 지표를 통계적으로 유의한 수준까지 증가시켰기 때문이다.

연구팀은 "관건은 단순히 인지저하를 지연시키는 다른 항아밀로이드제제와 달리 ALZ-801로 치료를 받은 피험자들에서는 연구 시작시점 대비 p-tau181 수치 감소와 동시에 기억력 개선효과를 보고했다는 부분"이라고 언급했다.

이 밖에도 안전성 프로파일과 관련해 비교적 좋은 평가가 내려졌다. 베타 아밀로이드 표적 항체의약품에 대표적 중증 이상반응으로 거론되는 뇌부종 및 미세출혈 등의 'ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)' 부작용 사건 발생이 없었기 때문이다. ALZ-801 치료군에서 가장 빈번히 보고된 이상반응은 경증 메스꺼움(nausea)으로, 혈관성 부종(vasogenic edema) 등의 ARIA-E 사건 발생 근거는 관찰되지 않았다.

한편 알제온이 진행 중인 2상임상 바이오마커 연구의 경우 2023년에 완료될 예정이며, 3상임상인 APOLLOE4 연구는 2024년에 종료할 것으로 계획잡고 있다.