알츠하이머병의 발견, 그리고 연구의 시작 [3]
알츠하이머병의 발견, 그리고 연구의 시작 [3]
  • 최봉영 기자
  • 승인 2018.03.26 09:02
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건양대학교 의과대학 문민호 교수 알츠하이머병 연구실

1990년대 후반 알츠하이머병 진단과의 싸움!

1998년 감마 시크리테이즈(γ-secretase)의 구성요소 중 촉매역할을 하는 프리세닐린-1(Presenilin-1)이 APP 처리과정에 관여하여 Aβ 돌연변이를 일으키는 것이 밝혀졌습니다. 또한 타우 돌연변이가 신경섬유의 이상(Neurofibrillary pathology), 신경퇴행(Neurodegeneration), 전측두엽 치매(Frontotemporal dementia; FTD)를 일으키는 원인이 된다고 보고되었습니다. 알츠하이머병 발병에 있어 가장 큰 위험요소는 ‘나이’이며, 알츠하이머병의 발병률이 65세부터 5년마다 2배 증가한다는 연구결과가 발표되었습니다. 정상인들도 노화가 진행됨에 따라 Aβ가 축적되는데, 알츠하이머병을 앓고 있는 환자의 경우, Aβ의 과도한 축적으로 인해 세포 사멸 및 인지기능 장애가 나타납니다. 노화로 인한 인지능력 감퇴를 뇌척수액(Cerebrospinal fluid; CSF) 내의 Aβ 및 타우의 비율로 추측할 수 있게 되었으며, 또한 이 비율로 가족성 알츠하이머병(Familial Alzheimer's Disease; FAD)의 변형(mutation)을 일으키는 보인자(Carrier)도 예측할 수 있다는 것이 알려졌습니다. 1999년 γ-secretase가 notch와 NICD로 구성된 단백질의 notch부분을 절단시킨다는 것이 보고되었습니다. 또한, 알츠하이머병에서 플라크(plaque) 주변의 신경 돌기 형태가 왜곡되고, soluble Aβ가 인지능력 감퇴와 관련되어 있는 것이 밝혀졌습니다. 같은 해에 마우스 모델에서 최초로 Aβ 능동 면역치료가 시도되었습니다. 알츠하이머병의 주요 원인으로 알려져 있는 플라크(plaque)와 엉킴(tangle)이 알츠하이머병의 임상 증상이 나타나기 20여 년 전부터 알츠하이머병 환자의 뇌에 축적되기 시작한다는 것이 발표되었으며, ’전임상적‘ 알츠하이머병(Preclinical AD)이라고 명명되었습니다. 또한 경도인지장애(Mild cognitive impairment; MCI)를 기억상실성(Amnestic)과 비기억상실성(Nonamnestic)의 2가지 형태로 분류하였습니다.

21세기! 위대한 발견과 발전, 그 발자취를 따라가다

2000년, 전측두엽 치매(Frontotemporal Dementia, FTD) 연구를 위해 타우가 과발현되는 마우스 모델이 등장하였고, 초중기 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 치료제인 갈란타민(Galantamine)이 FDA의 승인을 받았습니다. 네프릴리신(Neprilysin), 안지오텐신 전환효소(angiotensin-converting enzyme), 엔도텔린 전환효소(endothelin-converting enzyme)와 같은 효소들이 생체 내(In vivo)에서 Aβ를 분해한다는 것이 발견되었으며, BACE (β-secretase)의 3D 구조가 밝혀졌습니다. 또한 고혈압이 알츠하이머병의 위험을 더욱 증가시킨다는 연구 결과가 보고되었습니다. 2001년에는 특정 비스테로이드 항염증제(Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, NSAID)가 γ-secretase를 조절하여 Aβ42의 생성을 억제할 수 있다는 것이 알려졌으며, Aβ 섬유에 의해 엉킴(tangle)이 촉진된다는 것이 보고되었습니다. 게다가, Aβ의 독성(Toxicity)이 타우의 축적에 의해 나타나는 것이라는 연구 결과가 발표되었습니다. 또한, BACE1의 유전자를 녹아웃(knock out)시켜 만든 마우스를 처음으로 생육하는데 성공하였습니다. APP 형질 전환 마우스에서 미세아교세포(Microglia)가 Aβ를 제거하고, 이를 혈관으로 이동시키도록 활성화시킨다는 것이 처음으로 발표되었습니다. 2000년대 이후 알츠하이머병을 진단하기 위한 다양한 기술이 발전하였습니다. 면역요법으로 두개골에 작은 구멍을 내어 뇌를 보호하고 뇌척수액이 밖으로 흘러나오지 않도록 완성한 뇌 덮개 창(Cranial window)을 통해 플라크의 제거를 관찰할 수 있는 다광자 현미경 검사(Multiphoton microscopy) 기술이 개발되었으며, 시간에 따라 변화를 관측 수 있는 지표인 자기공명영상(Volumetric MRI) 기술 개발을 통해 산발성(Sporadic) 및 가족성(Familial) 알츠하이머병을 진단할 수 있게 되었습니다. 또한, 알츠하이머병의 진단을 위한 양전자 방출 단층 촬영술(Fluorodeoxyglucose Positron-emission tomography; FDG-PET)이 개발되었고, 이를 통해 정상-경도인지장애-알츠하이머병(Normal-MCI-AD)으로 진행되는 단계를 추적하여, 신경퇴행 및 감별 진단을 할 수 있게 되었습니다.

2000년대 알츠하이머병의 진단 및 치료를 위한 노력!

2002년 괴테 대학교의 디트마르탈(Dietmar Thal) 연구팀에 의해 아밀로이드 병리학의 5단계가 발표되었습니다. APP의 연속적인 엡실론-(ε-), 제타-( ζ-), 감마-(γ-) 절단에 의해 Aβ peptide가 생성되는데, 생성된 Aβ peptide로 인해 유발된 시냅스 손상과 회로 이상을 Tau가 매개한다는 것이 발표되었습니다. 그리고 보체(Complement)가 생체 내에서 Aβ를 제거한다는 것이 보고되었습니다. 또한 중기 알츠하이머병 치료를 위한 NMDA 수용체 길항제((N-methyl-D-aspartate receptor antagonist)로서 메만틴(Memantine)이 FDA에서 승인을 받았고, 같은 해에 Aβ를 표적으로 하는 백신이 처음으로 개발되어 Aβ 병리학 및 뇌 위축에 효과를 보였으나, 뇌염이 과도하게 나타나는 부작용으로 인해 임상 2상에서 연구가 중단 되었습니다. 1년 뒤, 2003년에 4개의 단백질들(Nicastrin, Presenilin-1, PEN-2, APH-1)이 활성 감마 시크리테이즈 복합체(Active γ-secretase complex)를 형성하는 것이 밝혀졌으며, 또 다른 효소인 BACE가 APP 외 많은 기질들을 절단한다는 연구 결과가 발표되었습니다. 반응성 별아교세포(Astrocyte)가 플라크 근처에서 군집되어, Aβ를 분해한다는 연구 결과도 보고되었습니다. 또한 활동 의존적인 Aβ의 방출은 시냅스 손상과 관련되어 있다는 것이 알려졌으며, 두부손상이 알츠하이머병의 위험을 증가시킨다는 연구 결과가 발표되었습니다. 2004년에는 처음으로 유전 형질 전환 모델, 그리고 사람이 아닌 영장류 모델을 사용하여 연구가 진행되었습니다. 이 시기에, 알츠하이머병을 자세하게 연구할 수 있는 기술인 알츠하이머병 신경영상 프로그램(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)이 출시되었으며, 인간 두뇌에서 피츠버그 화합물 B(PiB)로 Aβ 병리를 시각화하는 아밀로이드 양전자 단층 촬영술(Amyloid Positron Emission Tomography, Amoyloid PET)이 개발되었습니다. 더 나아가 알츠하이머병의 증상 및 전임상 단계에서 아밀로이드와 동일한 영역인 디폴트 모드 네트워크(Default mode network)의 활성에 손상이 있다는 것이 밝혀졌습니다.

문민호 교수 약력

경희대학교 이과대학 생물학과 / 이학사
경희대학교 의과대학 해부학신경생물학교실 / 의학석사
경희대학교 의과대학 약리학교실 / 이학박사
서울대학교 의과대학 생화학교실 / 박사 후 연구원&연구교수
하버드대학교 의과대학 McLean 병원 / 박사 후 연구원
하버드대학교 의과대학 정신과 / 전임강사
(현) 건양대학교 의과대학 생화학교실 / 조교수


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