건양대학교 의과대학 문민호 교수 알츠하이머병 연구실
바이오마커의 등장!
2005년, 중년기의 비만이 치매 위험을 증가시킨다는 연구 결과가 발표되었습니다. Small 박사팀은 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아밀로이드 전구 단백질(APP)을 절단 영역에서 멀리 이동시키는 레트로머(Retromer)가 부족한 것이 보고됨에 따라, 치료 타깃으로의 가능성이 제기되었습니다. 인간 아포지질단백(ApoE)의 유전자를 다른 세포 내에 인위적으로 도입하여 아밀로이드 축적과 신경 독성에 따른 변화를 보고한 연구도 발표되었습니다. 또한 이광자현미경(Two-photon microscopy)을 3D로 재구성하여 미세아교세포(Microglial)와 플라크(Plaque)의 상호작용을 관찰하는데 성공하였습니다. 같은 해, 알츠하이머 치료제로 개발 중이던 펜세린(Phenserine)이 임상 3상에서 실패하였고, 잇따라 클리오퀴놀(Clioquinol)이 임상 2상에서 실패하였습니다.
2006년, APP 복제가 우성 상염색체에 의해 발병하는 알츠하이머병과 뇌혈관 아밀로이드 혈관증(Cerebral amyloid angiopathy, CAA)의 원인이 될 수 있다는 연구가 보고되었으며, Aβ 펩타이드가 β-sheet 구조(펩타이드 단백질의 결합 구조 중 하나)의 형태로 축적되어 뇌 아밀로이드증(Amyloidosis)을 유발한다는 것도 밝혀졌습니다. 또한 뇌 척수액(Cerebrospinal fluid, CSF)에서 감소된 Aβ 레벨이 뇌 내 아밀로이드 침전을 반영한 것이라는 연구 결과가 발표되었습니다. 이를 통해 뇌 척수액 내의 Aβ와 Tau의 레벨을 측정함으로써 경도인지장애(Mild cognitive impairment, MCI) 환자의 알츠하이머의 진행도를 확인할 수 있었으며, 이를 통해 인지 저하를 예측할 수 있게 되었습니다. 이어서, 뇌 척수액을 실시간으로 관찰하는 기술을 통해, 후발성 알츠하이머병(Late-onset Alzheimer's Disease, LOAD) 환자에서 Aβ 제거가 감소된 것을 확인하였습니다. 이와 같은 알츠하이머의 생체지표(Biomarker) 연구를 증진시키기 위해 호주 영상 생체지표 & 고령의 생활습관 대표 연구회(The Australian Imaging Biomarker and Lifestyle Flagship Study of Ageing, Aibl)가 설립되었습니다. 또한, 아데노 연관 바이러스(Adeno-associated viruses, AAV)를 이용한 유전자 치료를 통해 체세포 유전자 이식 기술이 개발되었습니다. 한편, 알츠하이머병 예방 약품인 셀레콕시브(Celecoxib)와 나프록센(Naproxen) 개발이 중지되었습니다.
바이오마커를 활용한 알츠하이머병의 진단!
2007년, 아밀로이드 양전자 방출 단층 촬영(Positron emission tomography, PET)를 통해 우성 상염색체 의한 알츠하이머병이 처음 보고되었습니다. 또한, F-18 tracer를 사용하여 알츠하이머병의 감별진단을 할 수 있는 아밀로이드 PET (Amyloid PET)이 처음으로 보고되었습니다. 여러 진단학적 근거들이 나타나면서, 국제실무그룹(International Working Group)에서는 알츠하이머병 진단기준을 개정하고, 발병 초기 단계를 예측하기 위해 생체지표를 사용하도록 권고하였습니다. 그리고 Aβ 자극이 흥분성(Excitatory), 억제성(Inhibitory) 회로에 영향을 미친다는 연구 결과가 발표되었습니다. 또한, 알츠하이머병의 신경 독성은 타우가 뉴런의 수상돌기로 잘못 빠져나가 Aβ 올리고머와 상호작용하기 때문에 발생한다는 것이 밝혀졌습니다. 타우(Tau)를 타깃으로 한 마우스 모델에서 면역 치료 연구가 처음으로 시도되었습니다. 더 나아가 처음으로 알츠하이머병에 대한 전장유전체연관분석연구(Genome-wide association study, GWAS)가 진행되었습니다. SORL1 유전자의 변형이 후발성 알츠하이머병(Late onset Alzheimer’s Disease)의 위험성을 증가시킨다는 연구 결과가 보고되었습니다. 또한, 신약후보물질 아토르바스타틴(Atorvastatin)이 임상 3상에서 실패하였습니다.
2008년에는 Dominantly Inherited Alzheimer's Disease Network (DIAN)이라는 연구 네트워크가 출범하였습니다. 같은 해에 플루리잔(Flurizan™)과 살리프로덴(Xaliproden)이 임상 3상에서 실패하였습니다. 2009년, 알츠하이머병 진단을 위한 연속적인 생체 지표 교체의 단계적 도표가 발표되었습니다. 그리고 수면이 Aβ 제거와 노인성 반(plaques) 그리고 치매 위험도에 영향을 미친다는 연구 결과가 보고되었습니다. 또한, 타우 증식 가설(Tau propagation hypothesis)이 확립되었습니다. 알츠하이머병의 치료제 개발을 위한 약물 개발에 많은 시도가 있었는데, 이부프로펜(Ibuprofen)이 임상 2상에서 실패하고, 로시글리타존(Rosiglitazone), 발프로에이트(Valproate)는 임상 3상에서 실패한 반면, 솔라네주맙(Solanezumab)이 임상 3상에 진입하였습니다.
문민호 교수 약력
경희대학교 이과대학 생물학과 / 이학사
경희대학교 의과대학 해부학신경생물학교실 / 의학석사
경희대학교 의과대학 약리학교실 / 이학박사
서울대학교 의과대학 생화학교실 / 박사 후 연구원&연구교수
하버드대학교 의과대학 McLean 병원 / 박사 후 연구원
하버드대학교 의과대학 정신과 / 전임강사
(현) 건양대학교 의과대학 생화학교실 / 조교수
