건양대학교 의과대학 문민호 교수 알츠하이머병 연구실
알츠하이머병 치료를 위한 연합전선의 구축!
2010년, 알츠하이머병 환자의 치료에 대한 재정적 부담감을 줄이기 위해 미국 의회에서 국가 알츠하이머 프로젝트법(National Alzheimer’s Project Act, NAPA)이 통과되었으며, 알츠하이머의 생체지표(Biomarker)와 치료법을 개발하는 과학자들의 대규모 연합체인 알츠하이머 예방계획(Alzheimer's Prevention Initiative, API)이 출범하였습니다. 이 시기에 ApoE4 유전자를 보유한 경우 그렇지 않은 경우보다 플라크(Plaque)는 15년 더 일찍 생성되며 알츠하이머병의 발병률이 더 높아진다는 것이 알려졌으며, 이에 따라 ApoE4 유전자의 보유 여부를 통해 알츠하이머병을 진단 및 예측할 수 있다고 보고했습니다. 여러 제약회사들이 알츠하이머의 치료제 개발을 위해 뛰어들었으며, 메디베이션(Medivation)이 개발한 다임본(Dimebon)은 임상 3상에서 실패하였고, 로슈(Roche)가 개발한 간테네루맙(Gantenerumab)은 이 시점에서 임상 2상에 진입하였으며 현재도 임상 3상을 진행 중에 있습니다. 2011년, 미국 워싱턴 대학에 있는 우성유전성 알츠하이머병 네트워크(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN)에서 임상 시험을 위한 유닛(DIAN-Trials Unit, DIAN-TU)을 설립하여, 우성유전성 알츠하이머병 환자의 중재적 치료와 임상 설계를 관리하는 국제 파트너십이 설립되었습니다. 이는 현재까지도 알츠하이머연합(Alzheimer’s Association), 일라이릴리사(Eli Lilly and Company), 로슈와 같은 전 세계의 제약 및 연구기관과 공공-민간 파트너십으로 자리하고 있습니다. 알츠하이머병을 진단하기 위하여 뇌의 사이질액(Interstitial fluid, ISF)을 분석하는 방법인 미소투석법(Microdialysis)으로 뇌의 사이질액 속의 타우를 추적하는 연구를 진행되었으며, 일라이 릴리사는 알츠하이머병 치료제 후보 약물인 세마가세스타트(Semagacestat)로 임상 3상에 도전하였지만 위약군보다 떨어지는 효과로 실패하였습니다.
알츠하이머병을 뒤흔드는 유전자와, 신약들의 끊임없는 도전!
2012년, 미래 바이오 마커 연구회(Prospective biomarker studies)는 정상 노인과 프레세닐린-1 (PSEN1)에 E280A 돌연변이를 가진 노인을 비교한 상염색체 우성 알츠하이머병 연구를 통해, 질병이 발병하기 약 20년 전부터 Aβ가 축적된다는 것을 보고하였습니다. 또한 정상 노인과 돌연변이를 갖는 노인의 차이를 분석한 결과, 돌연변이의 경우 뇌척수액에서 Aβ42가 감소하고 Aβ의 축적과 뇌척수액 내 타우는 증가하여 해마의 위축과 인지기능의 저하로 이어진다고 보고하였습니다. 아이슬란드 돌연변이(Icelandic mutation)는 아밀로이드전구단백질(APP)에 A673T 돌연변이가 존재하는 것으로, 이 돌연변이는 알츠하이머병 환자보다 치매가 없는 노인에서 5배 더 흔하게 존재하는 것으로 밝혀져 알츠하이머병에 대한 보호효과가 있음이 밝혀졌습니다. 또한 아이슬란드 돌연변이는 연령에 따른 인지저하도 막는 것으로 나타났습니다. 또한, 미세아교세포와 상호작용을 통해 염증 없이도 Aβ와 세포자멸성(Apoptotic) 신경에 대한 식균작용을 유도하는 TREM2의 유전자에서 드물게 과오돌연변이(Missense mutation) rs75932628-T가 발생하는 것이 발견되었으며, 이는 알츠하이머병뿐만 아니라 파킨슨병과 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경퇴행성 질환들의 발병을 유의적으로 증가시킨다고 보고되었습니다. 제 2형 단백질을 앓고 있을 경우에도 알츠하이머의 발병 위험이 높아진다는 것이 밝혀졌습니다. 국립 고령화 연구소 및 알츠하이머 협회(National Institute of Aging and Alzheimer‘s Association, NIA-AA)는 경도인지장애(MCI)와 전임상 단계(Preclinical stage)를 포함시킨 새로운 알츠하이머 치매의 진단기준을 발표하였으며, 알츠하이머 환자에게서 얻은 유도만능줄기세포(Induced pluripotent stem cell)를 마우스에 주입함으로써 알츠하이머병의 양상을 재현할 수 있게 되었습니다. 또한 처음으로 우성유전성 알츠하이머병 네트워크-임상 시험 유닛(DIAN-TU)에서 상염색체 우성 알츠하이머(Autosomal-dominant AD; ADAD) 환자의 알츠하이머병을 예방하기 위한 임상시험을 시작하였습니다. 초기 알츠하이머병을 대상으로 한 의약품인 BAN-2401에서 처음으로 베이지안 적응 시험(Bayesian adaptive trial)이 도입되었으며, 베타세크래타아제1(BACE1) 억제제인 베루베세스타트(Verubecestat), 티로신-키나아제(Tyrosine-kinase) 억제제제 마시티닙(Masitinib), 칼슘 채널 차단제 닐바디핀(Nilvadipine), 타우 억제제인 TRx0237이 임상 3상에 들어갔으며, 알츠하이머병의 신경심리학적 증상인 불안(Agitation)과 관련된 약품인 AVP-923이 임상 2상, 면역 글로블린 요법(Immunoglobulin therapy)의 가무넥스(Gamunex)가 임상 2/3상에 들어갔습니다. 한편, 감마세크레타제(γ-secretase) 억제자 아바가세스텟(Avagacestat), 단클론성 항체기반의 포네주맙(Ponezumab), ATP-비경쟁적인 GSK3 억제제 티데글루십(Tideglusib, 치아 성장의 부작용으로 화두가 됨)이 임상 2상에서, 단클론성 항체기반의 바피뉴주맙(Bapineuzumab) 또한 임상 3상에서 실패하였습니다.
문민호 교수 약력
경희대학교 이과대학 생물학과 / 이학사
경희대학교 의과대학 해부학신경생물학교실 / 의학석사
경희대학교 의과대학 약리학교실 / 이학박사
서울대학교 의과대학 생화학교실 / 박사 후 연구원&연구교수
하버드대학교 의과대학 McLean 병원 / 박사 후 연구원
하버드대학교 의과대학 정신과 / 전임강사
(현) 건양대학교 의과대학 생화학교실 / 조교수
