알츠하이머병을 타깃으로 잡은 경구용 저분자화합물 글루타미닐 사이클레이즈 억제제 '바로글루탐스타트'의 글로벌 임상이 공격적인 행보를 보이고 있다.

미국 및 유럽지역에서 두 건의 2상임상을 진행함과 동시에 중국에서도 1상임상을 허가받으며 전방위적인 평가에 돌입했다는 분석이다.

최근 관련 업계에 따르면, 퇴행성질환 치료제 전문개발사인 비보라이온 테라퓨틱스(Vivoryon Therapeutics)가 알츠하이머병을 적응증으로 개발 중인 신약 후보물질 바로글루탐스타트(varoglutamstat, 실험물질명 PQ912)의 글로벌 임상평가 지역을 확대한 것으로 나타났다.

미국 및 유럽지역 2상임상에 환자모집을 진행 중인 가운데 최근 중국약물평가센터(China’s Center for Drug Evaluation, 이하 CDE)로부터 1상임상까지 승인을 획득한 것이다.

회사 측은 입장문을 통해 "바로글루탐스타트를 저울질하는 1상임상을 중국에서 허가받았다"면서 "진행 중인 글로벌 2상임상도 적극적으로 진행할 계획"이라고 밝혔다.

비보라이온 작년 말부터 VIVIAD 연구(NCT04498650) 및 VIVA-MIND 연구(NCT03919162) 두 건을 시행해오고 있다.

◆작년말 2상임상 환자모집 돌입…"올해 6월 첫 분석 결과 공개 준비"

주목할 점은 바로글루탐스타트의 포지셔닝이다. 투약이 간편한 경구용 저분자화합물로 개발이 진행 중이라는 점과 베타 아밀로이드 단백의 변형과정에 적극 개입하는 글루타미닐 사이클레이즈(glutaminyl cyclase, 이하 QC) 효소를 억제하는 독특한 작용기전으로도 차별점이 부각된다는 대목.

특히 바로글루탐스타트는 글루타미닐 사이클레이즈 효소 활성을 차단하는 작용기전이 핵심으로 평가된다. 해당 효소는 알츠하이머 환자의 뇌에서 비정상적으로 높은 수준으로 관찰되며, N3pE 아밀로이드라고 하는 독성 형태의 베타 아밀로이드를 형성하는 데에도 관여한다.

여기서 N3pE 아밀로이드의 경우, 베타 아밀로이드의 축적 및 응집을 촉진하는 물질로 N3pE의 수치는 인지저하와도 밀접한 관련이 있는 것으로 보고된다.

더불어 글루타미닐 사이클레이즈는 전염증성 CCL2 단백의 활성과 안정화에도 중요한 역할을 담당한다. 해당 CCL2 단백이 알츠하이머병의 또 다른 바이오마커로 지목되는 타우 단백질의 응집반응을 유도하는 물질이라는 점은 짚어볼 부분이다.

일단 2b상임상인 VIVIAD 연구의 경우 덴마크 및 독일, 네덜란드 지역 12개 임상기관이 참여해 평가가 진행되고 있다. 총 250명의 경도인지장애 및 알츠하이머로 인한 경증 치매 환자들이 분석 대상으로 잡혔다.

연구에는 처음 모집된 환자 90명을 대상으로 바로글루탐스타트의 투약용량을 300 또는 600 mg(1일 2회)으로 시작해 약 6개월간 유효성과 안전성을 저울질할 예정. 이후 중간분석을 통해 최적의 용량을 선정한 뒤, 최소 1년에서 최대 2년까지 개선 혜택을 평가하게 된다.

일차 평가변수는 진단검사인 신경심리검사총집(Neuropsychological test battery, 이하 NTB)을 통해 치료제의 유효성과 안전성을 평가한다. 또 추가 탐색적 목표로 인지검사 및 뇌파검사(EEG), MRI 영상, 뇌척수액(CSF) 바이오마커 검사 등을 진행할 예정이다. 이차 평가변수로는 장기간 안전성 및 내약성, 뇌활동과 인지상태, 일상생활수행능력 등을 함께 비교한다.

이어 미국 캘리포니아 샌디에고의과대학(UCSD)과 알츠하이머병 협력연구(Alzheimer’s Disease Cooperative Study, 이하 ADCS)단체의 공조 아래 바로글루탐스타트를 평가하는 미국 지역 첫 보완연구(complementary study)도 진행 중인 상황이다. 해당 연구는 2a/b상임상으로 VIVA-MIND 연구로 명명됐다. 여기엔 초기 알츠하이머병 환자 180명을 모집할 계획이다.

회사는 "VIVIAD 연구의 첫 중간 분석 결과는 오는 2022년 6월경 나올 것으로 예상한다"며 "최종 결과는 2023년말 도출될 것"이라고 밝혔다.  

◆베타 아밀로이드 항체약 '도나네맙' 병용 결과도 공개…"이중억제 기전 주목"

한편 작년 10월엔 국제학술지를 통해 바로글루탐스타트와 글로벌 빅파마 일라이 릴리가 준비 중인 베타 아밀로이드 표적 항체약 '도나네맙(donanemab)' 병용요법의 비임상 결과가 공개되기도 했다.

Molecular Sciences 2021년 10월 30일자 온라인판에 게재된 해당 병용카드의 핵심은 이렇게 정리된다. 신경독성을 보이는 변형된 베타 아밀로이드(pyroglutamate-modified Aβ, 이하 pGlu3-Aβ 또는 AβN3pG) 팹타이드의 형성과정과 만들어진 침착물에 대해 이중작용을 기대해볼 수 있다는 것.

작용기전을 짚어보면 항체 치료제인 도나네맙의 경우 베타 아밀로이드의 N3pG(N-터미널 세 번째 아미노산) 부위에 직접 작용하는 한편, 경구용 저분자화합물인 바로글루탐스타트는 이러한 단백질 팹타이드의 변형 과정에 적극 개입하는 글루타미닐 사이클레이즈(QC) 효소를 선택적으로 차단해 N3pG 형성 자체를 억제하는 목적을 가진다는 대목이다.

그 결과는 어땠을까. 특정 유전자를 과발현시킨 마이스 모델(transgenic mice) 평가를 진행한 결과, 바로글루탐스타트 병용요법을 시행한 경우 뇌의 베타 아밀로이드42(Aβ42) 및 변형된 베타 아밀로이드42(pGlu-Aβ42)가 큰 폭으로 감소했다.

치료용량 이하로 단일요법을 시행했을 때엔 해당 베타 아밀로이드 단백의 감소가 16~41% 수준에 머물렀으나, 바로글루탐스타트와 도나네맙을 병용했을 시엔 베타 아밀로이드 수치가 45~65%까지 유의한 수준으로 감소한 것이다.

연구팀은 논문을 통해 "저분자화합물인 바로글루탐스타트의 경우 QC 효소를 억제해 pGlu3-Aβ의 형성을 방지하고, 항체 치료제인 도나네맙은 이렇게 생성된 pGlu3-Aβ 침착물을 제거할 수 있을 것"이라고 평가했다.