바로글루탐스타트 차별화? 'QC·N3pE·CCL2' 핵심 키워드
바로글루탐스타트 차별화? 'QC·N3pE·CCL2' 핵심 키워드
  • 원종혁 기자
  • 승인 2021.11.02 17:26
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2상임상 환자모집 시작…"내년 6월 첫 분석 결과 예상"

'베타 아밀로이드 표적 계열 치료제라고 모두 같은 것은 아니다?' N3pE 아밀로이드 및 CCL2 단백에 작용하는 특정 효소를 타깃한 경구용 알츠하이머병 신약 후보물질의 개발에 속도가 붙을 전망이다. 

주목할 점은 투약이 간편한 경구용 저분자화합물로 개발이 진행 중이라는 것과, 베타 아밀로이드 단백의 변형과정에 적극 개입하는 글루타미닐 사이클레이즈(glutaminyl cyclase, 이하 QC) 효소를 억제하는 독특한 작용기전으로도 차별점이 부각된다는 대목이다.

최근 관련 업계에 따르면, 퇴행성질환 치료제 전문개발사인 비보라이온 테라퓨틱스(Vivoryon Therapeutics)가 알츠하이머병을 적응증으로 한 자사의 신약 후보물질 '바로글루탐스타트(varoglutamstat, 실험물질명 PQ912)'의 2상임상 환자모집에 돌입한 것으로 확인됐다.

회사 측은 1일(현지시간) 공시를 통해 "안전성과 유효성을 평가하게 될 임상은 두 건"이라며 "바로글루탐스타트는 앞서 시행된 초기 임상 결과에서도 알츠하이머 환자의 인지 및 기억, 주의력을 개선시킨다는 근거를 제시했다. 이는 단 12주 치료만으로 관찰된 고무적인 결과"라고 강조했다.

일단 첫 번째 2b상임상인 VIVIAD 연구(NCT04498650)는 덴마크 및 독일, 네덜란드 지역 12개 임상기관이 참여해 평가가 진행될 예정이다. 총 250명의 경도인지장애 및 알츠하이머로 인한 경증 치매 환자들이 분석 대상으로 잡혔다.

연구에는 처음 모집된 환자 90명을 대상으로 바로글루탐스타트의 투약용량을 300 또는 600 mg(1일 2회)으로 시작해 약 6개월간 유효성과 안전성을 저울질할 예정이다. 이후 중간분석을 거쳐 최적의 용량을 선정한 뒤, 최소 1년에서 최대 2년까지 개선 혜택을 평가하게 된다.

일차 평가변수는 진단검사인 신경심리검사총집(Neuropsychological test battery, 이하 NTB)을 통해 치료제의 유효성과 안전성을 평가한다. 또 추가적인 탐색적 목표로 인지검사 및 뇌파검사(EEG), MRI 영상, 뇌척수액(CSF) 바이오마커 검사 등을 진행할 예정이다. 이차 평가변수로는 장기간 안전성 및 내약성, 뇌활동과 인지상태, 일상생활수행능력 등을 비교한다.

회사는 "코로나19 팬데믹 상황으로 인해 환자모집이 지연되는 것을 피하기 위해 독일과 네덜란드에 임상기관을 추가했다"며 "또한 스페인과 폴란드에 위치한 최대 10개의 임상기관들도 조만간 VIVIAD 연구에 합류할 예정"이라고 설명했다.

이어 "미국 캘리포니아 샌디에고의과대학(UCSD)과 알츠하이머병 협력연구(Alzheimer’s Disease Cooperative Study, 이하 ADCS)의 공조 아래 바로글루탐스타트를 평가하는 미국 지역 첫 보완연구(complementary study)도 진행 중"이라고 전했다.

해당 연구는 2a/b상임상으로 VIVA-MIND 연구(NCT03919162)로 명명됐다. 여기엔 초기 알츠하이머병 환자 180명을 모집할 계획이다.

#경구제 강점 "N3pE 아밀로이드 및 CCL2 단백 표적작용 주목" 

경구 알약으로 복용이 가능한 저분자화합물 바로글루탐스타트가 가진 차별점은 몇가지로 정리된다. N3pE 아밀로이드와 CCL2 단백 표적이 그것.

바로글루탐스타트는 글루타미닐 사이클레이즈(QC)라는 효소의 활성을 차단하는 작용기전을 가진다. 해당 효소는 알츠하이머 환자의 뇌에서 비정상적으로 높은 수준으로 관찰되며, N3pE 아밀로이드라고 하는 유독한 형태의 베타 아밀로이드를 형성하는 데에도 관여한다.

여기서 N3pE 아밀로이드의 경우, 베타 아밀로이드의 축적 및 응집을 촉진하는 물질로 N3pE의 수치는 인지저하와도 밀접한 관련이 있는 것으로 보고된다.

더불어 글루타미닐 사이클레이즈는 전염증성 CCL2 단백의 활성과 안정화에도 중요한 역할을 담당한다. 해당 CCL2 단백이, 알츠하이머병의 또 다른 바이오마커로 지목되는 타우 단백질의 응집반응을 유도하는 물질이라는 점은 짚어볼 부분이다.

때문에 회사 측은 "바로글루탐스타트가 신경염증 및 인지저하를 개선하는 잠재력은 상당할 것"으로 기대하고 있다.

실제 비보라이온은 환자모집 계획을 발표하면서 "베타 아밀로이드의 수치를 낮추기 위해 작용하는 여타 치료제와 달리 바로글루탐스타트는 N3pE 아밀로이드를 표적으로 함으로써 더 일찍 작용해 응집반응을 미연에 방지할 수 있을 것"으로 내다봤다.

회사는 "VIVIAD 연구의 첫 중간 분석 결과는 오는 2022년 6월경 나올 것으로 예상한다"며 "최종 결과는 2023년말 도출될 것"이라고 밝혔다.  

그러면서 "바로글루탐스타트가 가진 작용기전과 초기 임상에서의 고무적인 데이터를 근거로 경구제로서의 이점과 낮은 부작용 발생률, 비용적 측면 등 현재 개발 중인 다른 약물과는 차별점이 크다"고 밝혔다.

한편 앞서 진행된 바로글루탐스타트의 2a상임상인 SAPHIR 연구(NCT02389413)는 초기 알츠하이머병 환자들에 인지 개선 혜택을 제시하며 이목을 끌었다.

초기 알츠하이머병 환자 120명을 대상으로 바로글루탐스타트를 1일 2회 12주간 투약한 결과 환자들의 인지 및 기억, 주의력이 개선됐으며 신경세포간 활동이 강화되는 결과를 나타낸 바 있다.


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