APOE4 동형접합형 환자 대상 첫 대규모 임상
전체군에서 통계적 유의성 확보 실패...MCI군에선 효과
미국 신약개발 기업 알제온(Alzheon)의 경구용 알츠하이머병 신약 후보물질인 ‘ALZ-801(성분명 발릴트라미프로세이트·valiltramiprosate)’이 임상 3상 시험에서 주요 평가지표를 충족하지 못해 실망스러운 결과를 보였다.
하지만 경도인지장애(MCI) 집단에서는 통계적으로 유의한 인지 개선 효과가 관찰돼 추가 연구 가능성을 남겼다.
알제온은 지난 10일(현지 시간) 자사 홈페이지를 통해 ALZ-801이 임상 3상 ‘APOLLOE4(NCT04770220)’에서 1차 평가지표를 충족하지 못했다고 발표했다. 이번 임상 결과는 이달 초 오스트리아 빈에서 열린 알츠하이머병 및 파킨슨병 관련 국제 학술대회(AD/PD 2025)에서도 함께 공개됐다.
ALZ-801은 뇌에 축적되는 독성 아밀로이드 응집체(oligomers)의 형성을 억제하는 작용 기전을 가진 약물로, 2017년 미국 식품의약품청(FDA)으로부터 신속 심사 지정(Fast Track Designation)을 받았다.
특히, 이번 임상은 APOE4 유전자를 2개(동형접합자) 보유한 초기 알츠하이머 환자 325명을 대상으로 진행돼 주목을 받았다.
APOE4 유전자는 알츠하이머병의 핵심 위험 인자로 꼽힌다. APOE4 동형접합자는 전체 알츠하이머병 환자의 약 15%를 차지한다. 이들은 발병 위험이 일반인보다 8~12배 높으며, 질병 진행 속도가 더 빠른 것으로 알려진 고위험군에 속한다.
이러한 집단을 대상으로 한 대규모 임상은 이번이 처음이며, 기존 항아밀로이드 항체 치료제의 효과가 제한적인 고위험군 환자에게도 적용될 수 있어 관심이 집중됐다.
임상 참가자들은 50~80세(여성 51%)의 경도인지장애 또는 경증 알츠하이머병 환자로, 78주간 ALZ-801 265mg을 하루 두 차례 경구 투여를 받거나 위약을 복용했다.
1차 평가지표는 ADAS-Cog13, 2차 평가지표로는 CDR-SB, A-IADL 등이 사용됐다. 또 자기공명영상(MRI) 기반 뇌 영상 분석을 통해 해마 부피와 뇌 피질 두께, 아밀로이드 관련 영상 이상(Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA) 발생 여부 등이 평가됐다.
그 결과, ALZ-801은 전체 시험군에서 ADAS-Cog13 기준 위약 대비 11% 개선에 그쳤으며, 통계적 유의성을 확보하지 못했다.(p=0.607) 2차 평가지표인 CDR-SB(23%, p=0.309), MMSE(17%, p=0.454) 등에서도 유의한 차이가 관찰되지 않았다. A-IADL에서는 위약군에 비해 효과가 없었다.(p=0.997)
반면에 67명으로 구성된 경도인지장애 하위그룹에서는 긍정적인 결과가 확인됐다. ADAS-Cog13이 52%, CDR-SB에서 102%(p=0.053)가 개선돼 통계적으로 유의한 결과가 나왔다.(p=0.041)
또한 MRI 분석에서도 뇌 위축을 억제하는 효과를 보였다. 전체군에서는 해마 부피 18%(p=0.0174), 전체 피질 두께 20%(p=0.0020) 개선된 효과가 유의하게 나타났다. 특히 경도인지장애 그룹에서는 각각 26%(p=0.0042), 35%(p<0.0001)로 더 뚜렷한 개선 효과가 관찰됐다.
안전성 측면에서는 뇌 부종(ARIA-E) 및 미세출혈(ARIA-H) 발생률이 위약군과 유사했으며, 심각한 부작용이나 사망 사례도 보고되지 않았다. 다만, 치료군의 중도 탈락률(19%)이 위약군(9%)보다 높게 나타났다.
수잔 아부샤크라(Susan Abushakra) 알제온 최고의학책임자(Chief Medical Officer)는 “APOLLOE4 연구가 전체 APOE4 동형접합자 환자군에서 통계적으로 유의한 인지적 이점을 보여주지는 못했지만, 경도인지장애 집단에서는 위약 대비 통계적 유의성을 확보하고 임상적으로 의미 있는 인지적 이점을 보였다”고 설명했다.
알제온은 미국과 영국, 캐나다에서 진행 중인 장기 연장 임상 ‘APOLLOE4-LTE’를 통해 ALZ-801의 장기적 효과와 안전성을 추가적으로 평가할 계획이다.
이번 연구는 미국 국립보건원(NIH) 산하 국립노화연구소(NIA)로부터 5,100만 달러(한화 약 740억 원)의 지원을 받아 수행됐다.
