실효성·부작용 논란 아두헬름 "p-tau" 반전 계기될까
실효성·부작용 논란 아두헬름 "p-tau" 반전 계기될까
  • 원종혁 기자
  • 승인 2021.11.15 17:31
  • 댓글 0
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|CTAD 2021| 3상임상 혈장 샘플 추가분석 발표 "p-tau181 변화 강조"

알츠하이머 표적 치료제 분야에 최초로 진입한 항체약이었으나, 유효성 문제와 부작용 논란을 함께 달고 다니는 '아두헬름(성분명 아두카누맙)'.

최근 뇌부종 및 미세출혈 등을 소견으로 하는 'ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)' 중증 부작용 문제로 인해 안전성 도마에 올랐으나, 국제 학회에 치료적 혜택을 강조한 추가 임상 데이터를 공개하며 다시 한번 반전의 계기를 노리고 있다.

일단, 아두헬름 고용량을 투약한 환자에서는 혈장내 p-tau181 수치가 줄었다며 인지 및 기능 저하를 늦추는 잠재적 혜택과도 어느 정도 연관성을 가질 것이란 의견을 강조하는 분위기다. 

11일(현지시간) 글로벌 바이오테크 바이오젠과 일본계 빅파마 에자이제약은 알츠하이머 치매 치료제 아두헬름(성분명 아두카누맙)의 3상임상 추가 분석 데이터를 제14회 알츠하이머병 임상시험 컨퍼런스(Clinical trials of Alzheimer`s Disease, 이하 CTAD) 석상에서 발표했다.

이번 학회에 공개된 자료는 1,800명 이상의 환자들에 약 7,000개의 혈장 샘플을 추가 분석한 결과로, 위약군과 비교해 아두헬름을 투약한 환자군에서는 혈장 p-타우 단백(p-tau) 수치를 유의하게 감소시키는 혜택이 관찰됐다고 밝혔다.

무엇보다 타우 엉킴(neurofibrillary tangles) 현상을 대변하는 바이오마커인 p-tau 수치가 감소할 경우, 베타 아밀로이드반의 형성을 줄이는 동시에 알츠하이머 환자의 인지기능 저하를 둔화시키는 것과도 밀접한 관련이 있다는 입장이다.

연구에 따르면, 혈액 샘플 분석 데이터는 아두헬름의 허가임상인 EMERGE 및 ENGAGE 연구(3상)를 토대로 이뤄졌다. 사전에 정의된 환자들을 대상으로 하위분석을 진행한 결과, 아두헬름 고용량을 투약한 환자들에서는 p-tau181 수치 감소가 상대적으로 더 많이, 또 오랜기간 관찰된 것으로 보고했다.

바이오젠 측은 "이러한 결과는 p-tau181 수치의 변화와 베타 아밀로이드반 사이에 유의한 상관관계를 시사하는 데이터"라면서 "아두헬름이 두 가지 인자 모두에 효과를 보였다는 점을 주목해봐야 할 것"이라고 밝혔다.

이어 "결국 혈장내 p-tau181 수치 변화를 통해 알츠하이머병의 진행 속도가 느려진다는 게 핵심"이라며 "새로 발견된 자료를 근거로 치료제의 선택이나, 알츠하이머병 진단과 환자 모니터링에도 도움이 될 수 있을 것"이라고 자신했다.

#EMERGE·ENGAGE 연구 속 환자 혈장샘플 분석, "p-tau 수치 변화 의미는?"

세부 결과를 짚어보면, 혈장내 해당 수치 변화를 놓고는 아두헬름의 치료적 이점이 한층 부각됐다. 아두헬름 치료군에서는 위약군 대비 p-tau181 수치 변화가 용량 및 치료기간에 비례에 나타난 것이다. 

먼저 EMERGE 연구에선 아두헬름 고용량을 사용한 경우, p-tau 수치가 연구시작 시점 대비 13% 통계적으로 유의하게 감소했다. 이에 비해, 위약군에서는 오히려 8%가 상승한 것.

또 ENGAGE 연구에서도 아두헬름 고용량 사용군은 p-tau 수치가 16% 낮아졌으며, 위약군에서는 9%가 증가했다.

더욱이 이렇게 낮아진 p-tau181 수치 감소는, 두 건의 3상임상에 주요 평가변수로 설정됐던 네 가지 주요 지표 변화와도 연관성을 시사했다.

치매 중증도 구별을 위한 임상치매척도(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, 이하 CDR-SB) 및 간이정신상태검사(Mini-Mental State Examination, 이하 MMSE), 알츠하이머병 평가척도(Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale, 이하 ADAS-Cog13), 일상생활수행능력평가(Alzheimer’s Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living scale adapted for MCI, 이하 ADCS-ADL-MCI) 등에서 모두 통계적으로 유의한 수준의 상관관계를 제시한 것이다.

이 외에도 혈장 p-tau181 수치 변화는, PET 영상검사상 관찰된 베타 아밀로이드 변화와도 밀접한 연관성을 보고했다. PET 스캔 결과, 베타 아밀로이드의 표준화된 섭취계수율(standardized uptake value ratio, 이하 SUVR)은 EMERGE 연구(R=0.38) 및 ENGAGE 연구(R=0.42)로 각각 연결고리가 포착됐다.

학회 발표를 진행한 스웨덴 룬드대학 신경과 Oskar Hansson 교수는 "이번 분석 데이터는 아두헬름 치료가 베타 아밀로이드반을 제거하고 혈장내 p-tau 수치를 감소시키는 것과 관련이 있다는 사실을 시사한다"면서 "이러한 수치 감소가 인지저하를 늦추는 것과도 연관성을 가진다는 점은 주목해볼 부분"이라고 평가했다.

한편 바이오젠은 아두헬름 치료 임상과 관련해, 치료 중단 환자를 대상으로 추가 분석을 실시한 EMBARK 연구의 3b상임상 재투여(redosing) 연구 데이터도 공개했다.

해당 자료는 알츠하이머병 환자가 아두헬름 치료를 다시 시작하기 전까지 평균 1.7년간 투약을 중단한 경우의 영향력을 평가한 것이 핵심이다. 그 결과, 치료 공백기간 동안 아두헬름 고용량 치료군에서는 위약군 대비 베타 아밀로이드반의 감소가 어느 정도 유지됐다. 치료 중단 이후에도 질병의 진행은 계속됐으나, 수치적으로는 아두헬름에 잠재적 혜택을 제시했다는 것이다.

바이오젠 측은 "해당 연구는 무작위 연구가 아니기에 선택적 편향이 생길 수는 있다"면서 "데이터의 해석은 치료 용량의 이질성을 비롯한 치료제 노출기간, 치료간격 등 잠재적 요인들을 모두 고려해봐야 한다"고 덧붙였다.


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