진지발리스균 표적 치매 신약 기대주 GAIN 연구 어땠나
진지발리스균 표적 치매 신약 기대주 GAIN 연구 어땠나
  • 원종혁 기자
  • 승인 2021.11.12 17:15
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|CTAD 2021|2/3상 연구 톱라인 추가 분석 발표 "1차 지표 검증 실패, 연관성은 확인"  

알츠하이머 발병을 놓고 치주질환 세균감염을 주목한 '진지페인 가설(P. gingivalis 감염)' 검증작업이 절반의 성공을 담았다. 

최근 진행한 추가 분석 결과에서도 복합 1차 평가변수를 충족시키지 못하며 아쉬움을 남겼으나, 진지발리스균(Porphyromonas gingivalis, 이하 P. gingivalis)을 고농도로 가진 환자들의 경우엔 인지저하를 둔화시키는 가능성에 방점이 찍힌 것이다.

더욱이 베타 아밀로이드 표적 계열 첫 신약인 아두헬름(성분명 아두카누맙)의 사망 사고 이슈를 촉발시킨 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities) 부작용 문제는 확인되지 않았으며, 치료제의 두 가지 용량 가운데 저용량(40 mg) 제형에 안전성과 유효성이 더 뛰어났다는 점도 주목해볼 부분이다.

11일(현지시간) 미국 바이오벤쳐 코르텍심(Cortexyme)은 '아투자진스타트(atuzaginstat, 실험물질명 COR388)'의 유효성을 평가하는 2/3상임상 GAIN 연구(NCT03823404)의 추가 분석 데이터를 제14회 알츠하이머병 임상시험 컨퍼런스(Clinical trials of Alzheimer`s Disease, 이하 CTAD)에서 발표했다.

먼저 경구용 저분자화합물로 개발 중인 아투자진스타트는 잇몸병(치주질환)을 일으키는 포르피로모나스 진지발리스균이 생성하거나, 해당 균의 생존에 필요한 특정 독성물질(gingipain)을 직접 억제하는 표적 작용기전을 가진다.

이번 결과는 학회 개최 2주전 선공개된 톱라인 결과와 마찬가지로, 진지발리스균을 고농도로 보유한 환자군 일부에 인지저하를 늦추는 잠재적 혜택이 확인됐으나 연구의 복합 1차 평가변수인 인지기능 저하를 개선시키지는 못한 것으로 드러났다.

학회 발표 데이터는 초기 톱라인 자료의 확장임상 분석 차원에서 진행됐다. GAIN 연구를 살펴보면, 총 643명의 경도~중등도 알츠하이머병 환자를 대상으로 48주간 아투자진스타트 치료를 통해 위약군과의 유효성 결과를 비교했다. 이들에는 위약과 함께 무작위로 아투자진스타트 40 mg 또는 80 mg(1일 2회)을 투약케 했다.

더욱이 진지발리스균 감염 치료와 알츠하이머병의 연결고리를 파악하기 위한 최초 임상인 만큼, 638명의 임상 환자들에서는 진지발리스균에 감염됐다는 사실을 의미하는 혈중 항체 양성반응이 관찰됐다. 또 472명은 진지발리스균 항체(anti-P. gingivalis antibodies)를 가지고 있었다.

연구의 1차 평가변수는 치료 48주차 인지기능 변화로, 복합 지표로는 알츠하이머병 평가척도(Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale, 이하 ADAS-cog11) 및 일상생활수행능력평가(Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living, 이하 ADCS-ADL) 점수를 비교했다.

그렇다면 추가 분석 결과는 어땠을까. 이전 발표와 동일하게 복합 1차 평가지표인 48주차 인지기능 변화를 두고 유의한 차이를 보이지 않았다. 다만, 침 등 타액에서 검출 가능한 수준으로 진지발리스균을 고농도로 보유한 242명의 환자들을 별도로 선정해 진행한 하위분석(prespecified subgroup) 결과, 아투자진스타트 고용량(80 mg 1일 2회)을 투약한 경우 ADAS-cog11 지표 기준 인지저하를 57% 둔화시키는 결과가 관찰됐다.

#이상반응 대부분 위장관계, 간효소 상승 문제 "모든 환자서 무증상 관찰" 

결과에 또다른 관전 포인트는 치료제 용량이었다. 아투자진스타트 고용량보다 저용량 제형에서 유효성 및 안전성 데이터가 두드러졌기 때문.

실제 아투자진스타트 40 mg 1일 2회 치료군의 경우, 고용량인 80 mg 1일 2회 치료군 대비 주요 평가변수 비교상 동등하거나 더 나은 효능과 안전성 프로파일을 보고했다.

이는 ADAS-Cog11 지표를 비롯한 간이정신상태검사(Mini-Mental State Examination, 이하 MMSE) 및 치매 중증도 구별을 위한 임상치매척도(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, 이하 CDR-SB) 등 여러 지표 비교에서도 40 mg 1일 2회 치료군에서 혜택이 증가하는 경향성이 보고된 이유였다.

그럼에도 아투자진스타트 40 mg 및 80 mg 두 용량 모두에서 복합 1차 평가변수에 속한 ADCS-ADL 지표상의 개선혜택은 확인되지 않았다. 이 밖에도 아투자진스타트 치료군에서는 주요 평가변수로 잡힌 해마 위축(hippocampal atrophy)이 지연되는 양상은 관찰됐으나, 위약군과 비교했을 때 통계적으로 유의한 수준까지는 아니었다.

한편 안전성 평가에서는 간에 이상반응 발생 비율이 다소 높게 관찰됐으나 임상적으로 의미있는 수준까지는 아닌 것으로 분석했다.

이상반응 대부분은 경증~중등증 수준이었으며, 아투자진스타트 치료군에서는 가장 흔한 이상반응으로 설사(16%), 구역(6%) 등 위장관계 이상반응이 나타났다. 

문제로 지적되는 간효소 상승의 경우, 아투자진스타트 40 mg 및 80 mg을 1일 2회 투약한 환자군의 각각 7%, 15%에서는 정상 상한치의 3배 이상(위약군 2%)의 간 효소 상승이 관찰됐다. 실제 아투자진스타트 고용량을 투약한 환자 2명은 설명이 어려운 빌리루빈 수치 상승이 보고되기도 했다.

다만, 이러한 수치 상승은 모든 참가자에서 무증상으로 나타났으며 임상적으로 유의한 정도의 문제는 관찰되지 않았다. 아투자진스타트 치료군에서는 미세출혈과 뇌부종, 표재성 철침착증(superficial siderosis) 등의 ARIA 발생 증가는 확인되지 않았다.

코르텍심 의료총괄 Michael Detke 박사는 분석 결과를 통해 "추가분석에서 ADAS-Cog11 및 CDR-SB 지표상 인지저하가 30%에서 50%까지 느려지는 유의한 효과가 관찰됐다"며 "알츠하이머병의 진행에 있어 주요 동인으로 진지발리스균을 파악할 수 있는 아투자진스타트의 추가 분석 데이터를 다시 공개할 계획"이라고 밝혔다.


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