곽용태 효자병원 신경과장

최신 치매 논문 내 마음대로 읽어 보기(10)

-목표물 북위34도10분9초 동경73도14분 32초

2001년 9월11일 8시46분에 항공기 한대가 뉴욕의 제1무역센터에 충돌하였고, 9시2분에 반대쪽 제2무역센터가 다른 비행기에 의해 충돌되었습니다. 미국은 건국 이래 처음으로 타국에 의해 본토의 민간인이 공격당하였습니다. 이 끔찍한 사건은 미국 뿐 아니라 전세계인의 가슴에 깊은 상처와 그림자를 남겼습니다. 미국인의 슬픔과 분노는 극에 달하였습니다. 이 테러의 주동자인 오사마 빈 라덴을 잡기 위하여 미국은 모든 역량을 집중합니다. 이때부터 빈 라덴과 미국과의 숨바꼭질이 시작됩니다. 빈 라덴은 모든 공식 석상에는 나타나지 않았지만 비디오 테이프를 통하여 자신의 메시지를 끊임없이 지지자에게 보냈습니다. 하지만 간간히 나오는 빈 라덴의 비디오 테이프 메시지나 장막 뒤에서의 행적은 매우 불분명하였습니다. 즉 빈 라덴 측과 수많은 테러 집단은 고의로 빈 라덴과 아주 비슷한 가짜를 만들어 미국과 서방진영을 혼란스럽게 하는 기만 전술을 펼쳤습니다. 실제로 빈 라덴 생포 작전은 이러한 가짜 빈 라덴에 의하여 여러 번 실패하곤 하였습니다. 그러던 중 미국의 정보 당국은 아부 아메드 알-쿠 와이티라는 가명의 인물이 파키스탄의 아보타드 시에 있는 고급 맨션에 드나드는 것을 주목하게 됩니다. 그는 누군가의 단순한 심부름꾼처럼 보였습니다. 하지만 그는 빈 라덴의 생존과 활동에 꼭 필요할 것이라고 여겨지는 의약품이나 물자 등을 이곳으로 수시로 반출입하였지요. 미국 정보 당국은 그를 끈질기게 감시합니다. 결국 미국 대통령인 오바마는 이곳이 빈 란덴의 은신처라고 결론을 내립니다. 파키스탄 현지시각으로 2011년 5월 1일 밤 1시 특공대원 25명에게 “목표물 북위34도10분9.51초 동경73도14분 32.78초“라는 작전을 지시합니다. 작전 개시 약 40분후 미국에 있는 오바마 대통령에게 다음과 같은 메시지가 옵니다.

“신과 국가를 위하여, 작전코드 제로니모를 전송한다. 작전코드 제로니모. 적을 사살했다”

2010년부터 시작된 이 연구는 처음으로 파킨슨병 진단 받은 400여명에게 임상적, 영상의학적, 생체표지자(biomarker)를 확인 후 이들을 추적 관찰함으로써 파킨슨병의 진행에 관련된 요인을 찾는 국제적 다기관 코호트 연구의 일부입니다.²⁾ 이 연구는 파킨슨병의 다양한 자율신경계 이상 증상 중 하나인 위장증상이 시간이 경과함에 따라서 파킨슨병의 인지기능과 어떤 관계가 있는지 확인하는 연구입니다. 일반인들은 파킨슨병은 몸이 굳거나, 늦어지거나, 혹은 손이 떨리는 운동장애로만 생각합니다. 하지만 대부분의 파킨슨병 환자들은 운동 증상 이외에 아주 다양하고 많은 비운동 증상을 호소하며 고통스러워 합니다. 파킨슨병 환자의 비운동 증상은 우울증, 불면, 피로감, 성기능 장애, 통증, 수면장애, 어지러움증, 인지기능장애, 자율신경계 장애 등 매우 다양합니다. 최근에는 대장내의 세균이 여러가지 신호를 이용하여 치매나 파킨슨과 같은 퇴행성 질환에도 영향을 준다는 연구가 많습니다. 이른바 마이크로바이옴-장-뇌 축(microbiome-gut-brain axis) 이론입니다. 저자들은 파킨슨병 환자의 자율신경계 장애 중에서 변실금, 소화불량, 변비, 설사 등의 위장증상이 장내 세균의 군집붕괴(dysbiosis)를 반영하는 대리지표(surrogate marker)로 가정하였습니다. 이 연구는 처음 파킨슨병 진단을 받은 환자 중에 처음부터 이런 위장증상을 가진 환자와 없는 환자를 5년 추적 후 두 군에서 인지기능의 차이의 유무를 확인하였습니다. 결과는 파킨슨병을 처음 진단 받았을 때 위장증상이 심할수록 5년 후의 인지기능이 더 좋지 않았습니다. 이에 저자들은 파킨슨병 환자에서 장내 세균 군집붕괴가 장래의 인지기능 장애와 연관된다고 주장합니다.

결론적으로는 "내 몸속에 있는 나 아닌 내(미생물)가 치매도 파킨슨병도 결정한다. 평소 먹고 싸는 것을 잘해야 노년이 편하다"입니다.

마이크로바이옴(Microbiome)이란 말은 우리 장에 있는 미생물(microbe)과 서식하는 생태계(biome) 을 합친 말로 우리 몸에 사는 미생물과 그 유전정보를 말합니다. 인간의 장에는 100조 이상의 미생물이 서식하고 이들의 유전자수는 인간 유전자수 보다 100배 이상 많다고 합니다. 따라서 미생물을 빼놓고 인간의 유전자를 논할 수 없을 정도이기에 제2의 게놈(Second Genome)이라 부르기도 합니다. 미생물들은 우리 장에 들어와서 단순히 전세비만 내고 은둔하는 것이 아니고 우리 몸과 활발하게 교류합니다. 특히 이들은 뇌와 밀접하게 연결되어 있습니다. 얼핏 보면 장과 뇌는 멀리 떨어져 있는 것 같습니다. 하지만 장에는 5억개 이상의 신경세포가 분포되어 있어 장과 뇌를 연결할 뿐 아니라 미생물이 분비하는 다양한 화학물질 들은 인간의 뇌에 영향을 준다고 합니다. 우리 장내에 있는 다양한 미생물들이 서로 균형을 이루어 존재합니다. 그런데 어떤 이유로 소수로 존재하는 특정 미생물들이 과잉 증식하여 미생물 군집이 정상적인 구조를 가지지 못하게 되는 경우가 있습니다. 이를 군집붕괴(dysbiosis)라고 합니다. 군집 붕괴가 일어나면 우선적으로 우리 몸에 다양한 위장장애가 생깁니다. 뿐만 아니라 최근에는 군집붕괴가 장기적으로는 인지기능에 영향을 주는 신경계에 염증이나 퇴행을 일으킬 수가 있다는 연구가 많이 발표되고 있습니다. 이 연구는 처음 파킨슨병을 진단받은 환자가 위장장애가 심하면 심할수록 시간이 지남에 따라 인지기능이 더 안 좋아지므로 이들이 연관 관계가 있다고 주장하고 있습니다. 여기까지는 결과에 따른 당연한 분석입니다. 하지만 이 연구는 좀더 나아가 군집붕괴가 뇌의 인지기능과 연관되어 있다는 주장을 합니다. 그 근거는 파킨슨병 환자에서 보이는 위장장애가 미생물의 군집붕괴를 대변한다는 가정입니다. 이 연구는 미생물의 군집붕괴와 인지기능 장애를 직접 비교한 것이 아니고 미생물의 군집붕괴를 대변할 수 있는 대리지표(surrogate marker)를 사용하였습니다. 이 대리지표가 인지기능 장애와 관계가 있기 때문에 미생물과 뇌가 관계가 있다고 주장합니다. 일견 스마트 해 보이지요.

Surrogate의 단어적 뜻은 '대리의, 대용의'라는 뜻입니다. 의학에서 어떤 현상을 규명하려고 할 때 그 목표가 되는 현상이 원치 않는 것(예를 들어 죽음), 혹은 자주 일어 나지 않는 일이나 너무 오래 기다려 되거나, 아니면 기술적으로 혹은 비용적으로 너무 비쌀 때 이를 대신 해줄 대리지표를 사용하여 연구합니다. 20년전의 저의 박사 논문은 조현병 환자에서 말초임파구의 도파민 수용체를 정량 한 연구입니다.³⁾ 당시에는 조현병의 병태생리를 이해하는데 필수적인 뇌내 도파민 수용체를 정량할 수 있는 방법이 없었기 때문에 기술적으로 정량 가능한 말초임파구의 도파민 수용체를 정량하고 그 의미를 분석한 것입니다. 즉 말초임파구의 도파민 수용체가 뇌내 도파민수용체와 밀접하게 연관되어 있을 것이라는 가정하에 대리지표를 연구한 것이지요. 또 다른 예로는 1990년 대에는 에이즈가 급속히 번지고 사망률이나 이환율이 높았기 때문에 에이즈치료제를 신속히 개발해야만 했습니다. 보통은 약이 개발되면 투약 후 사망률 등에 효과가 있는지 확인이 되어야 허가가 됩니다. 하지만 에이즈 환자 같은 경우에는 신약의 효과를 투약 후 치료받은 사람의 사망률을 확인할 때 까지 기다리기에는 윤리적으로나 시급성으로나 문제가 있었습니다. 그래서 미국 FDA에서는 신약개발에 면역세포의 숫자에 대한 영향이나 바이러스 부하(viral load)와 같은 대리지표를 사망률 이외에 약물 효과의 한 방법으로 인정하여 주었습니다. 결과적으로는 에이즈치료에 대해서는 이것이 효과적인 접근 방법이었습니다. 그리고 지금 창궐하는 코로나치료제의 신약 평가에도 이 개념을 일부 사용하고 있는 것 같습니다. 반면 Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) 연구에서는 심장 부정맥이 돌연사를 일으키는 심장질환의 중요한 대리지표로 생각하고 이를 효과적으로 방지하는 약물을 투약하였습니다.⁴⁾ 하지만 이 약물은 사망률을 낮추지 못하였을 뿐 아니라 오히려 사망률이 높아졌습니다. 알츠하이머병의 경우에는 새로운 치료제를 개발하더라도 이약의 효과 유무를 판단하기 위해서는 오랜 시간 환자의 상태를 추적하여야 합니다. 돈도 많이 들고 윤리적인 문제도 있지요. 그래서 쉽게 알츠하이머병의 원인이라고 주장(?)되어지는 아밀로이드 독성 단백질을 대리지표로 하고 이를 감소시키는 약이나 백신을 우선적으로 찾아냅니다. 이를 치매 치료제로 슬쩍 둔갑시키려고 하였지만 이런 시도들은 실제 환자 임상 연구에서는 모두 실패로 끝났습니다. 대리지표는 원래 원하는 대상이나 목표를 반영할 것이라고 추정(혹은 주장)하지만 대리지표와 목표 사이에 정확히 어떤 관계가 있는지를 모르면 해석이 더 어려울 수가 있습니다.

아직도 아프리카에는 트리파노소마라는 원생생물에 의한 수면병이란 무서운 질병이 있습니다. 이 원생 생물은 뇌속까지 파고 들어가 결국 정신착란 등 다양한 증상으로 인간을 사망시킵니다. 일반적으로 우리 몸은 외부 물질이 들어오면 이를 공격하여 제거합니다. 그런데 이 놈은 몸속에 독특한 유전자가 있어서 수시로 자신의 옷(몸의 단백질)을 변형시킵니다. 즉 면역세포를 다른 곳으로 유인하고 자신은 새로운 몸을 만들고 번식하고 또 다시 면역세포가 이를 발견하면 다시 다른 옷으로 갈아입고 도망갑니다. 결국 인간의 면역계는 만성적으로 과도하게 흥분하여 인간 자신을 공격해 죽음에 이르게 합니다. 빈 라덴 역시 수많은 가짜 빈 라덴을 만들어 곳곳에 뿌립니다. 빈 라덴을 직접 추적할 수 없는 미국 정보 당국은 대리지표인 가짜 빈 라덴을 쫓아 다닙니다. 거의 10년을 쫓아 다니다 보면 결국 피로감에 포기하게 될 수도 있지요. 하지만 이들은 깨닫습니다. 자신들이 추적하는 것은 겉 모양만 비슷할 뿐 대리지표로서는 가치가 없을 뿐 아니라 오히려 유해할 수도 있다는 것을 말입니다. 그래서 좀더 빈 라덴을 본질적으로 잘 반영할 수 있은 대리지표를 찾습니다. 예를 들어 빈 라덴이 앓고 있는 병에 관련된 특수 의약품의 이동 경로와 연관되었거나, 빈 라덴의 위치나 문화적인 특수성을 반영하는 물품 등과 연관된 사람 들에 대해서 빈 라덴의 새로운 대리지표로 보고 추적합니다. 결국 그 새로운 대리지표에 의하여 목표물을 찾게 되었고 결과는 위에 서술한 바와 같습니다.

만약 처음 파킨슨병 진단을 받은 환자의 마이크로바이옴이 시간 경과에 따라 인지기능에 어떤 영향을 주는지 알고 싶다면 환자를 등록할 때부터 직접 마이크로바이옴을 분석하고 이후 추적하면서 인지기능과 마이크로바이옴을 계속 검사하면 됩니다. 하지만 이 연구는 그렇게 하지 않았습니다. 제가 개인적으로 추정하기로는 아마도 이 연구가 시작할 때는 마이크로바이옴을 검사하기가 기술적으로 쉽지 않았었을 수도 있고 아니면 그 검사 비용이 매우 높았을 수도 있었을 것입니다. 아니면 처음부터 이에 대한 아이디어가 전혀 없었을 수도 있습니다. 그런데 나중에 이 주제가 '핫'해지자 이 관계를 보고 싶어서 기존 연구 디자인에 있던 자율기능계 장애 항목 중에 위장장애를 마이크로바이옴의 군집붕괴의 대리 지표라고 우겨서 이 논문을 쓴 것으로 저는 생각합니다. 이 연구처럼 코호트 연구에서 처음 연구 디자인에 없던 새로운 연구를 추가해서 새로운 사실을 도출할 수도 있습니다. 하지만 이렇게 하려면 파킨슨병 환자가 가지고 있는 위장장애가 마이크로바이옴의 대리지표로 어느 정도 신뢰성이 있는지에 대한 선행 논문이나 정밀한 이론적 배경이 있어야 합니다. 그런데 이 논문에서는 이를 어물쩍 넘어갑니다. 따라서 저는 개인적으로는 이 연구의 고찰은 신뢰성이 떨어진다고 봅니다.
 
2010년대에 중국은 가파른 성장을 합니다. 결과적으로 전세계의 원자재는 중국으로 끌려 들어갔고 값은 폭등하였지요. 마침 당시에 저는 예금이 만기되어 이를 갱신하기 위하여 은행에 갔습니다. 아무 생각이 없고 순진하였던 저에게 부은행장이 확신에 찬 어조로 예금상품이 아닌 금과 은의 파생상품에 투자를 권유하였지요. 이유는 중국에 의해 세계 경제가 계속 성장할 것이며, 원자재의 수급은 향후에도 부족해 질 것이다. 이를 반영하는 것(대리지표)이 금과 은의 값이니 절대 망할 일 없다는 것이지요. 아주 그럴 듯해 보여 이에 투자하였다가 결국 엄청난 손실을 보았습니다. 결론은 "진정한 대리지표는 단순한 연관관계를 넘어서 더 강한 인과관계가 있어야만 비로소 의미 있다. 남 믿지 말자"입니다.
 
사족. 과거 정신병원에서 근무한 적이 있습니다. 당시에 아주 특이한 젊은 남자가 있었습니다. 이 남자는 강박적으로 주기적으로 관장을 해서 문제가 된 것이지요. 배변 문제가 있는 것도 아니고 딱히 다른 이유도 없다고 하였습니다. 처음에는 전혀 그 이유를 알 수가 없었는데 어느 날 그가 실토하였습니다. 그는 주기적으로 상대를 바꾸어 가면서 짝 사랑하고 있었습니다. 그런데 소심한 그에게 그 짝사랑이 이루어질 리가 없었지요. 그러면 그에게 복통이 오고, 그리고 관장을 하면 복통 뿐 아니라 마음이 편해진다고 하였습니다. 그때는 말도 안된다고 생각하였습니다. 하지만 최근 연구에 의하면 장내 미생물이 두려움과 불안감을 조절하는 감마-아미노부틸산, 행복을 느끼는 세로토닌 등 다양한 신경전달 물질을 분비한다고 합니다. 즉 그에게 관장은 실지로 장내 미생물을 싹 내보내고 새로운 미생물을 만들어 불안을 치료하는 치유적 기능이 있었는지도 모릅니다. 그때는 제가 너무 몰라서 환자에게 말도 안된다고 혼냈습니다. 지금에서야 반성합니다. 죄송합니다.

참고 문헌
1. Gastrointestinal symptoms are predictive of trajectories of cognitive functioning in de novo Parkinson's disease. Jones JD, Rahmani E, Garcia E, Jacobs JP. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Mar;72:7-12
2. The Parkinson Progression Marker Initiative (PPMI). Prog Neurobiol. 2011;95(4):629-635.
3. Change of dopamine receptor mRNA expression in lymphocyte of schizophrenic patients. Kwak YT, Koo MS, Choi CH, Sunwoo I. BMC Med Genet. 2001;2:3.
4. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. N Engl J Med. 1989 Aug 10;321(6):406-12 

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